Ефективність та переносимість очних крапель Дорзітім® — як фіксованої комбінації інгібітора карбоангідрази та β-блокатора — у лікуванні глаукоми

Резюме
Вступ.Фіксовані комбінації антиглаукомних препаратів дають змогу оптимізувати й водночас посилити гіпотензивний ефект очних крапель, а найбільш патогенетично обґрунтованою комбінацією є поєднання β-блокатора та інгібітора карбоангідрази.

Мета дослідження. Вивчити ефективність та місцеву переносимість комбінованого антиглаукомного препарату Дорзітіма® (2% дорзоламіду гідрохлорид + 0,5% тимололу малеат) у лікуванні пацієнтів із глаукомою.

Матеріали та методи. До дослідження увійшли 45 пацієнтів (90 очей) з вперше виявленою відкритокутовою глаукомою ІІ та ІІІ стадії. Пацієнтам із II стадією глаукоми при внутрішньоочному тиску (ВОТ) до 25 мм рт. ст. було призначено травопрост у монотерапії, а при вищому ВОТ – препарат Дорзитим®. Усім пацієнтам із III стадією глаукоми було призначено комбінацію – травопрост і Дорзитим®. Реєстрацію показників ВОТ проводили через 1 місяць.

Результати та обговорення. У групі Дорзитиму® відбулося достовірне зниження тиску з 28,45±2,0 мм рт. ст. до 21,05±1,41 мм рт. ст. (p-value <0,05, 38 очей), що в середньому склало 26,42%, а в групі застосування травопросту в комбінації з Дорзитимом® тиск через місяць після початку лікування знизився до 21,09±1,13 мм рт. ст. (p-value <0,05, 34 ока), середнє зниження склало 28,58%.

Висновок. Дорзитим® є ефективним і безпечним препаратом для лікування глаукоми як у монотерапії, так і в комбінації з травопростом.

Ключові слова: Дорзітім®, препарат, монотерапія, травопрост, внутрішньоочний тиск, відкритокутова глаукома.

ВСТУП
Глаукомна оптична нейропатія є неухильно прогресуючим атрофічним процесом у зоровому нерві внаслідок порушення градієнта між внутрішньоочним та внутрішньочерепним тиском. Успіх стабілізації зорових функцій при глаукомі залежить від досягнення толерантного тиску, – такого, при якому зупиняється апоптоз гангліозних клітин і не відбувається атрофії нервових волокон сітківки та зорового нерва
[1]. Оскільки величина нормального внутрішньоочного тиску у кожного пацієнта індивідуальна, то й величина толерантного, тобто цільового тиску, при глаукомі визначається з урахуванням пахіметрії, гоніоскопії, стадії глаукоми за показниками дефектів поля зору та втрати нервових волокон за даними оптичної когерентної томографії.

Досягнення толерантного очного тиску та стабілізація добових коливань внутрішньоочного тиску (ВГД) дозволяють зберегти транспорт нейротрофічних субстанцій по аксонах гангліозних клітин, що лежить в основі збереження товщини волокон зорового нерва і проявляється стабілізацією поля зору на роки і навіть десятиліття від моменту виявлення глаукоми. Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації глаукоматологів [2], препаратом першого вибору при лікуванні глаукоми є аналоги простагландинів. Однак, за даними літератури, у 35–58% пацієнтів досягти толерантного тиску на одному препараті не вдається. Це пов’язано з від початку вищим ВОТ і, як правило, III стадією глаукоми. У зв’язку з цим у третини пацієнтів протягом першого року лікування глаукоми доводиться додавати один або два додаткові гіпотензивні препарати для досягнення цільового тиску [1]. Ще в 10% випадків глаукоми ВОТ не вдається знизити двома препаратами, що передбачає призначення третього препарату. Це ускладнює прихильність пацієнта до лікування та «перевантажує» поверхню ока кількістю консервантів і буферних розчинів, що містяться в кожному з антиглаукомних препаратів окремо. Поява фіксованих комбінацій антиглаукомних препаратів дозволила оптимізувати і одночасно посилити гіпотензивний ефект очних крапель, а найбільш патогенетично обґрунтованою комбінацією є поєднання β-блокатора та інгібітора карбоангідрази [3].

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Вивчення ефективності зниження ВОТ та місцевої переносимості комбінованого антиглаукомного препарату Дорзітіма® (2% дорзоламіду гідрохлорид + 0,5% тимололу малеат) для лікування пацієнтів з вперше виявленою первинною відкритокутовою глаукомою.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Дослідження було проспективним, відкритим, оглядовим, одноцентровим. У дослідження увійшли 45 пацієнтів
(90 очей) з вперше виявленою відкритокутовою глаукомою ІІ та ІІІ стадії. Пацієнти з I та IV стадією глаукоми до дослідження не були включені, оскільки на I стадії цільового тиску в усіх очах можна досягти монотерапією аналогами простагландинів, а на IV стадії неможливо оцінити динаміку гостроти та поля зору. Усі пацієнти повідомлені про участь у дослідженні, підписали згоду на участь, протокол дослідження схвалено етичною комісією клініки та відповідає принципам Гельсінської декларації про проведення клінічних випробувань.
Офтальмологічне обстеження включало візометрію, пневмотонометрію, пахіметрію та рефрактометрію на комбінованому пневмотонометрі та авторефрактометрі СТ-1 (Topcon), периметрію на апараті Tomey AR ver. 6.1.2 за протоколом Screening, біомікроскопію переднього та заднього відрізка ока. Визначення відкритого кута передньої камери було підтверджено під час гоніоскопії. Дослідження сумарної товщини периневральних волокон оцінювали за допомогою оптичного когерентного томографа Topcon 3D OCT-2000FA plus (ver. 8.37) за протоколом 3D Disc (6,0×6,0 мм). Статистичну обробку даних проводили в SPSS ver. 17 for Windows.
Дослідження поля зору дозволило розділити пацієнтів за стадіями глаукоми: II стадія – у 56 очах (МD – 3,82±0,87 dB), III стадія – у 34 очах (МD – 7,98±1,27 dB). Середній ВОТ у пацієнтів з вперше виявленою II стадією глаукоми становив 18–33 мм рт. ст., у цій групі першим препаратом у монотерапії було призначено травопрост у тих випадках, коли очний тиск не перевищував 24 мм рт. ст. (18 очей) . Це пов’язано з тим, що травопрост, за даними Terminology and Guidelines for Glaucoma, здатний знизити ВОТ на 29–31%, що дозволить отримати цей показник на рівні 16–17 мм рт. ст. Пацієнтам із II стадією глаукоми при ВОТ 25 мм рт. ст. і вище відразу призначався препарат Дорзитим® – фіксована комбінація дорзоламіду 2% і тимололу 0,5% – з метою зниження вихідного ВОТ більш ніж на 30%. У всіх пацієнтів із III стадією глаукоми ВОТ було вище 25 мм рт. ст., їм одразу було призначено два препарати – травопрост і Дорзитим® (дорзоламід 2% + тимолол 0,5%).
Оцінку побічних явищ антиглаукомних препаратів проводили за суб’єктивним показником подразнення очей за шкалою 0–3 (0 – немає подразнення, 1 – слабке, 2 – помірне, 3 – значне) . Об’єктивну оцінку гіперемії кон’юнктиви проводили під час біомікроскопії та також оцінювали за шкалою 0–3 (0 – гіперемії немає, 1 – слабка, 2 – помірна, 3 – значна). Розподіл пацієнтів за демографічними показниками та стадіями глаукоми представлено в табл. 1.

Примітка: mean – середнє, SD – стандартне відхилення.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Аналіз результатів ВОТ у всіх пацієнтів проводився з перерахунком на показник центральної товщини рогівки, дані наведено в табл. 2 вже після перерахунку. На II стадії вперше виявленої глаукоми показник ВОТ варіював від 18 до 33 мм рт. ст., що змусило розділити пацієнтів на групу застосування травопросту (18 очей, вихідний ВОТ до 24 мм рт. ст.) та групу Дорзітіма® (38 очей, ВОТ 25–33 мм рт. ст.). До лікування в групі травопросту середнє ВОТ становило 22,06±1,45 мм рт. ст., а через місяць — 16,56±1,42 (p-value <0,075). Середнє зниження ВОТ у групі становило 25%, а рівень значущості – понад 0,05 (p<0,075) у зв’язку з малою кількістю вибірки (18 очей). У групі Дорзітіма® відбулося достовірне зниження тиску з 28,45±2,0 мм рт. ст. до 21,05±1,41 мм рт. ст. (p-value <0,05, 38 очей), що в середньому склало 26,42% зниження ВОТ, хоча вихідний тиск у цих пацієнтів становив 25 мм рт. ст. і вище. Примітно, що в групі застосування травопросту в комбінації з Дорзитимом® тиск через місяць після початку лікування знизився до 21,09±1,13 мм рт. ст. (p-value <0,05, 34 ока), що ідентично результату в групі Дорзитиму® – 21,05±1,41 мм рт. ст. Вихідний тиск на III стадії глаукоми становив 29,32±1,66 мм рт. ст., а середнє зниження відбулося на 28,58%. Отже, найсильніше зниження ВОТ відбувається в групі застосування трьох діючих антиглаукомних препаратів, однак ступінь зниження ВОТ у групі травопрост + Дорзитим® лише на 2,16% сильніший за фіксовану комбінацію очних крапель Дорзитим® (дорзоламід 2% і тимолол 0,5%).

Примітка: mean – середнє, SD – стандартне відхилення, p-value – рівень значущості

Оцінка суб’єктивного відчуття подразнення очей за шкалою 0–3 показала, що мінімальне подразнення було в групі Дорзитіма® (31,58%), у половини пацієнтів – з травопростом (50%) і трохи більше половини (55,88%) – у групі комбінованого застосування травопросту та Дорзитіма®. Можна припустити, що максимальне подразнення в останньому випадку зумовлене впливом аналога простагландину та консервантів з обох флаконів на стабільність слізної плівки та чутливість кон’юнктиви до пересихання. У групі Дорзитіма® у більшості пацієнтів подразнення мало слабкий прояв (26,31%) і у двох пацієнтів було середнім (5,27%). Значного подразнення, за даними суб’єктивної оцінки пацієнтів, у групі Дорзитіма® не було (табл. 3) .
Об’єктивна оцінка гіперемії за шкалою 0–3 виявила практично однаковий прояв цієї ознаки в групі травопроста та травопроста в комбінації з Дорзитимом®, що становило 61,11% та 64,70% відповідно. Такий значний відсоток гіперемії виникає внаслідок негативного впливу травопросту, як простагландину – медіатора запалення, на судини кон’юнктиви та муциновий шар слізної плівки. У групі Дорзитиму® гіперемія спостерігалася лише у 28,94% випадків і не перевищувала слабкого ступеня прояву ознаки. Це пов’язано з мінімальним впливом β-блокатора та антагоніста карбоангідрази на поверхню ока та структуру сльози (табл. 3).

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК
У статті наведено клінічний випадок пацієнта з вперше виявленою відкритокутовою глаукомою. Пацієнт С., 69 років, звернувся до клініки «Добробут» м. Києва зі скаргами на затуманення зору в правому оці ввечері. Амбулаторна карта IС 387941. Гострота зору OD=0,2|0,9 c sph – 2,0; OS=0,3|0,9 c sph – 1,5. Пневмотонометрія та товщина рогівки в центрі: OD 26 мм рт. ст. (484 мкм), OS 24 мм рт. ст. (486 мкм). Перерахунок становить +4, отже, справжній ВОТ становить 30 та 28 мм рт. ст.
При біомікроскопії обох очей картина ідентична: очі спокійні, рогівка прозора, кут передньої камери відкритий, пігментація ендогенна середнього ступеня вираженості. В обох очах малюнок райдужки чіткий, псевдоексфоліацій та атрофії пігментного листка немає. У кришталиках – початкові помутніння задніх кортикальних шарів. У склоподібному тілі – помірно виражена ниткоподібна деструкція. На очному дні: ДЗН обох очей бліде, межі чіткі. Екскавація зорового нерва правого ока 0,8, лівого – 0,7, значний зсув судинного пучка в назальну сторону, більш виражений у правому оці (рис. 1).

Артерії звужені, склерозовані, вени широкі, помірно звивисті. Макула та периферичні відділи в обох очах – без патології.
Дослідження товщини гангліозних клітин на апараті OCT2000FA plus (ver. 8.37) за протоколом 3D (V) (NaNxNaNmm) представлено на рис. 1. Втрата гангліозних клітин (рис. 1, вказано стрілками) суворо відповідає випаданням у полі зору (рис. 2).

Периметрію проводили на апараті Tomey AR ver. 6.1.2 за протоколом Screening. Середня втрата в правому оці (AD – average defect) склала 3,76 dB, а в лівому – 2,52 dB. У правому оці помітно формування назальної сходинки (позначено стрілкою) та розширення сліпої плями. Дані представлені на рис. 2.
Виходячи з даних обстеження, пацієнту поставлено діагноз: міопія слабкого ступеня та початкова катаракта обох очей. Відкритокутова IIВ глаукома обох очей. Оскільки первинний ВОТ в обох очах перевищував 25 мм рт. ст., то була призначена комбінована терапія: травопрост на ніч, Дорзитим® 2 рази на день в обидва ока. Контроль ВОТ (з перерахунком на пахіметрію) через 7 днів: OD 25; OS 23 мм рт. ст., через 14 днів: OD 22; OS 20 мм рт. ст., через 21 день: OD 21; OS 19 мм рт. ст., через 28 днів: OD 21; OS 19 мм рт. ст. Отже, за місяць лікування ВОТ знизилося на 9 мм рт. ст. (у правому оці з 30 до 21, а в лівому – з 28 до 19), що склало 30% для правого ока і 32,14% – для лівого ока.
Вивчення параметрів зорового нерва та товщини периневральних волокон проводилося за протоколом 3D Disc (6,0×6,0 мм). Великий розмір головки зорового нерва (понад 2 мм), широка та глибока екскавація характерні для обох нервів. Однак у правому зоровому нерві (рис. 3А) виявлено два червоні сектори витончення периневральних волокон, а в лівому – три сектори: один – вгорі та два – внизу нерва (рис. 3Б). І хоча поле зору відповідає другій стадії глаукоми, ширина екскавації становить 0,9 в обох зорових нервах, а товщина нейро-ретинального обідка вкрай мала і становить у правому оці 0,11, у лівому – 0,04, що передбачає жорсткий контроль ВОТ та його максимально можливе зниження для збереження волокон нерва та поля зору.

ВИСНОВОК
Препарат Дорзитим®, що представляє фіксовану комбінацію дорзоламіду 1% і тимололу 0,5%, продемонстрував ефективність у зниженні ВОТ у пацієнтів із II стадією глаукоми на 26,42% у монотерапії, а в комбінації з травопростом у пацієнтів із III стадією захворювання – зниження ВОТ на 28,58%. Переносимість препарату була доброю: суб’єктивна оцінка виявила слабке подразнення у 31,58% випадків, тоді як об’єктивна оцінка визначила гіперемію лише у 28,94% випадків.

ЛІТЕРАТУРА
1. Moskalenko V.F., Rykov C.O., Vitovvka O.P., Varyvonchyk D.V. (2010) Наукове обґрунтування концепції національної стратегії боротьби з глаукомою в Україні. Медична практика, січень-лютий, с. 121–126.
2. (2017) Термінологія та клінічні настанови Європейського товариства глаукоми щодо глаукоми, 4-те видання – Розділ 3: Принципи та варіанти лікування. За підтримки Фонду Європейського товариства глаукоми. Br J Ophthalmol., червень; т. 101(6), с. 130–195.
3. (2017) Європейське товариство глаукоми. Термінологія та клінічні настанови щодо глаукоми, 4-те видання – Розділ 2: Класифікація та термінологія. За підтримки Фонду EGS. Br J Ophthalmol., травень; т. 101(5), с. 73–127.