Ванлерк

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ВАНЛЕРК

(VANLERK)

Состав:

действующее вещество: лерканидипин;

1 таблетка содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг или 20 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,4 мг или 18,8 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон; магния стеарат;

оболочка (для таблеток по 10 мг): смесь для пленочного покрытия Opadry II Yellow: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид желтый (Е 172);

оболочка (для таблеток по 20 мг): смесь для пленочного покрытия Opadry II Pink: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для таблеток по 10 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета;

для таблеток по 20 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ C08CA13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лерканидипин – это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет его высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки изучались в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо), а также в активно контролируемых и неконтролируемых длительных клинических исследованиях с общим количеством 3676 пациентов с артериальной гипертензией.

В большинство исследований были включены пациенты с эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), получавшие лерканидипин в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-блокаторами.

В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, последующее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее значение ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления составляет 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрировало нормализацию артериального давления у 40 % из 25 пациентов, принимавших лерканидипина гидрохлорид в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56 % из 25 пациентов, принимавших лерканидипина гидрохлорид в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал систолическое артериальное давление со среднего исходного значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Фармакокинетика

Абсорбция. Лерканидипин полностью всасывается после перорального приема в дозе 10–20 мг, максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) 3,30 нг/мл ± 2,09 с. о. и 7,66 нг/мл ± 5,90 с. о. соответственно регистрируются примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль уровней в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) одинаковое, Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, а период полувыведения обоих энантиомеров по сути одинаков. Взаимопревращения энантиомеров in vivo не отмечалось.

Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом перорально после еды, составляет приблизительно 10 %, хотя она уменьшалась до ⅓ этого значения, если препарат применяли натощак. Если препарат принять не позднее чем через 2 часа после употребления очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до еды.

Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки превышает 98 %. Поскольку уровень белка в плазме крови снижен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP3A4, неизмененный препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, приблизительно 50 % принятой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин несколько подавляет CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, соответственно в 160 и 40 раз более высоких, чем его Cmax в плазме крови, достигаемая после приема дозы 20 мг. Кроме того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Выведение. Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов, а терапевтическое действие продолжается 24 часа вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10 мг, 20 мг и 40 мг наблюдаемые максимальные концентрации в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а показатели AUC – соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой или средней степени тяжести схожа с той, что наблюдается в общей группе пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у диализзависимых больных концентрация лекарственного средства была выше (приблизительно на 70 %). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Клинические характеристики

Показания

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту лекарственного средства;

обструкция выносящего тракта левого желудочка;

нелеченая застойная сердечная недостаточность;

нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда;

тяжелая печеночная недостаточность;

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;

одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4. Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, принимаемые одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение максимальной концентрации эутомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследования показали, что применение циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, при этом показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрутового сока с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендовано одновременное применение

Индукторы CYP3A4. Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), и рифампицином из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендован более частый контроль уровня артериального давления.

Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатационного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы

Субстраты CYP3A4. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами III класса, такими как амиодарон, хинидин, соталол.

Мидазолам. При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40 %), а скорость абсорбции снижалась (tmax увеличивался с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол. Одновременное применение лерканидипина с метопрололом – бета-блокатором, который выводится преимущественно через печень, – не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к снижению биодоступности лерканидипина на 50 %. Этот эффект возможен вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызываемого бета-блокаторами, поэтому может возникать при применении с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно применять с бета-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин. При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим бета-метилдигоксин, не было выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Cmax дигоксина в среднем на 33 %, тогда как показатель AUC и почечный клиренс значительно не изменялись. Состояние пациентов, которым одновременно назначен дигоксин, необходимо тщательно контролировать в отношении признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин. Изучение взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± с. о.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин. Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но следует соблюдать осторожность при применении более высоких доз из-за возможности увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин. Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 %, а этот же показатель для его активного метаболита β-гидроксикислоты – на 28 %. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин назначать утром, а симвастатин – вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление. Как и для всех антигипертензивных лекарственных средств, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как альфа-блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.

Напротив, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Особенности применения

Синдром слабости синусового узла. Лерканидипин следует с осторожностью применять пациентам с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца. Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили нарушения желудочковой функции, с осторожностью следует назначать лекарственное средство при дисфункции левого желудочка сердца.

Ишемическая болезнь сердца. Предполагают, что при применении некоторых короткодействующих дигидропиридинов увеличивается риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью, поэтому применение лерканидипина таким больным требует осторожности, хотя лерканидипин оказывает пролонгированное действие. Некоторые дигидропиридины редко могут приводить к прекардиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов с ранее существовавшей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться единичные случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ. Применение лерканидипина связывают с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эту взаимосвязь следует принимать во внимание во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Лактоза. Лекарственное средство Ванлерк содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Опыты на животных не выявили тератогенного эффекта, но он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендовано применять лерканидипин беременным и женщинам репродуктивного возраста, если они не используют эффективную контрацепцию.

Период кормления грудью. Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на возможность оплодотворения, у пациентов, лечившихся блокаторами кальциевых каналов. В случае повторного неуспешного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений этого следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо учитывать возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко – сонливости.

Способ применения и дозы

Способ применения

Перед применением препарата необходимо принять во внимание, что:

– препарат желательно применять утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;

– это лекарственное средство нельзя принимать с грейпфрутовым соком.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки, принимать не ранее чем за 15 минут до приема пищи. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения.

Пациентам, артериальное давление которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть предложено добавить лекарственное средство Ванлерк в схемы лечения с бета-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая «доза–эффект» имеет плато в промежутке доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск возникновения побочных реакций может увеличиться.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований, лерканидипин можно применять больным пожилого возраста без специальной коррекции дозы, но начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Больным с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени лечение препаратом Ванлерк следует начинать под наблюдением. Обычная рекомендуемая доза 10 мг переносится пациентами этих подгрупп, как правило, хорошо, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.

Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжелой дисфункцией печени или тяжелой дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 18 лет не исследовались, данные о применении детям отсутствуют.

Передозировка

В период послерегистрационного применения сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, в том числе попытка суицида).

Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами, при передозировке лерканидипином следует ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и выраженной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может вызвать брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с передозировкой, – это артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.

Лечение. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и диуреза. Учитывая пролонгированное фармакологическое действие лерканидипина, в случае передозировки необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов не менее 24 часов. Учитывая высокое связывание лерканидипина с белками, диализ может быть неэффективным. Пациенты с предполагаемой умеренной или тяжелой интоксикацией должны находиться под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Побочные реакции

Согласно данным клинических исследований и послерегистрационного применения наиболее часто встречались следующие побочные реакции: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

Ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и послерегистрационного применения препарата в странах мира и для которых была обоснована причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции приведены согласно классификации MedDRA и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть определено из имеющейся информации). В каждой группе в соответствии с частотой возникновения реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны иммунной системы: редко – повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение; редко – сонливость, обморок.

Со стороны сердца: часто – тахикардия, усиленное сердцебиение; редко – стенокардия.

Со стороны сосудистой системы: часто – приливы; нечасто – артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота; редко – рвота, диарея; неизвестно – гипертрофия десен¹, помутнение перитонеального экссудата¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – повышение уровня трансаминаз сыворотки крови¹.

Со стороны кожи и ее придатков: нечасто – сыпь, зуд; редко – высыпания; неизвестно – отек¹.

Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей: нечасто – миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – полиурия; редко – поллакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – периферические отеки; нечасто – астения, повышенная утомляемость; редко – боль в грудной клетке.

1 Побочные реакции из спонтанных сообщений во время послерегистрационного применения в странах мира.

Лерканидипин не оказывает отрицательного влияния на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки составили 0,9 % на фоне приема лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83 % при приеме плацебо. Эта частота достигала 2 % в общей популяции исследования, включая длительные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прекардиальной боли или стенокардии; в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиться частота, продолжительность или тяжесть приступов, могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.