Вплив Галавіту та Артіхолу на інтерфероновий статус крові хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з остеопорозом

Вступ

Значна поширеність хронічних захворювань печінки, широкий спектр ускладнень, високі показники смертності і непрацездатності визначають важливість проблеми хронічних гепатитів, їх загальномедичне й соціальне значення [15]. При цьому все більшу увагу дослідників привертає патологія печінки невірусного та неалкогольного генезу — неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та стеатоз печінки (СП) [2, 8]. НАСГ — це друге по частоті зустрічання хронічне дифузне ураження печінки після хронічних гепатитів вірусного генезу [15]. Перебіг хронічних захворювань печінки супроводжується вагомими порушеннями мінерального обміну, системи кальцій-регулюючих гормонів, що створюють передумови дисбалансу процесів ремоделювання кісткової тканини та формування остеопенічного синдрому і остеопорозу (ОП) [11, 16, 17].

Маніфестація клінічних ознак ОП, його ускладнень у хворих на НАСГ призводить до формування синдрому взаємного обтяження, суттєво знижуючи «якість» життя пацієнтів, погіршуючи клінічну симптоматику, ускладнюючи лікування і зменшуючи його ефективність [13]. Прогресуюче зниження кісткової маси, хронічний больовий синдром у кістках, виникнення нетравматичних переломів, зниження «якості» життя пацієнтів спонукають до розробок нових методів діагностики і лікування остеопорозу, спричиненого хронічними захворюваннями печінки [12, 14]. Відомо, що суттєву роль у патогенезі хронічних захворювань ГБС відіграють порушення в імунній системі організму людини [2]. Інтерферони (ІФН) відносяться до регуляторних цитокінів, що забезпечують взаємодію між різними видами та популяціями імунокомпетентних клітин, зокрема володіють імуномодуюючими властивостями. До основних ефектів ІФН належить активація Т-лімфоцитів, фагоцитозу, стимуляція продукції в них вільних форм кисню, що підвищує цитотоксичність клітин. При патологічних запальних процесах інтерферонпродукуюча здібність лімфоцитів знижується, але порушення цілісності системи ІФН можуть відбуватися не тільки на рівні продукції, але й індукції ІФН. Неповноцінне функціонування системи ІФН призводить до поглиблення імунодефіцитного стану, що в патогенетичному плані сприяє тривалому перебігу хвороби [7]. В плані корекції порушень системи інтерферону нашу увагу привернулакомбінація у складі імуноактивного препарату — галавіту [4] та сучасного гепатопротектору рослинного походження артіхолу [1].

Галавіт — це сучасний імуноактивний препарат з протизапальним та регенеруючим ефектом, первинною точкою дії якого є саме антиоксидантні властивості, тобто здатність зменшувати кількість продуктів ПОЛ в організмі людини, який також володіє вираженим позитивним впливом як на макрофагальну фагоцитуючу систему, так і на інші ланки імунітету: регулює синтез цитокінів макрофагами (ІЛ-1, ІЛ-6, ФНО-альфа) і лімфоцитами (ІЛ-2), стимулює бактерицидну активність нейтрофілов, регулює проліферативну функцію Т-лимфоцитів та синтез антитіл [3].

Артіхол — це вітчизняний засіб рослинного походження з артішоку колючого (Cynara scolymus L.) [1]. Препарат володіє жовчогінною (холеретичною і холекінетичною), гепатопротекторною, антиоксидантною, мембраностабілізуючою і детоксикуючою діями. Цей лікарський засіб завдяки сполученій дії фенольної речовини цинарину в поєднанні з фенокислотами, биофлавоїноїдами та іншими речовинами, нормалізує процеси жовчоутворення і жовчовиділення, здійснює дезінтоксикаційну дію, володіє гіпохолестеринемічним ефектом, поліпшує клубочкову фільтрацію нирок, що сприяє виведенню з організму сечовини, креатиніну, а також різних токсичних речовин [5]. В наших попередніх роботахдоведено позитивний вплив комбінації галавіту та артіхолу на активність ферментів системи антиоксидантного захисту у хворих при НАСГ, сполучений з ОП [6]. Тому вважаємо доцільним проаналізувати ефективність комбінації імуномодулятору галавіту та гепатозахисного засобу артіхолу в корекції стану системи інтерферону у хворих на НАСГ, сполучений з ОП.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами: робота виконувалася відповідно з основним планом науково-дослідних робіт (НДР) Національній медичній академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ) та є фрагментом теми НДР «Неалкогольний стеатогепатит: особливості патогенезу, лікування, реабілітація» (№ держреєстрації 0103U006468).

Метою роботи було вивчення впливу імуномодулятору галавіту та засобу рослинного походження артіхолу з гепатозахисними властивостями на інтерфероновий статус крові хворих на НАСГ, сполучений з ОП.

Матеріали та методи дослідження

Під наглядом знаходилося 89 хворих на НАСГ, в яких було констатовано наявність ОП виходячи з загальноприйнятих критеріїв [12]. Серед обстежених було 39 чоловіків та 50 жінок, у віці від 30 до 55 років. Діагноз НАСГ було виставлено на підставі анамнестичних, клініко-біохімічних даних, результатів УЗД органів черевної порожнини [2]. Хворі підлягали обстеженню на наявність в крові маркерів вірусів гепатитів В та С — НВsAg та НВеАg — радіоімунним методом, анти-НВс, анти-НВе на анти-НСУ за допомогою ІФА, при позитивних результатах вони виключалися з подальшого дослідження. Усі хворі були розподілені на дві групи — основну (47 осіб) і зіставлення (42 пацієнта), які були рандомізовані за віком, статтю, клінічним перебігом та тривалістю захворювання.

В основній групі для лікування пацієнтів з діагнозом НАСГ, сполучений з ОП, додатково використовували галавіт внутрішньом’язово 100 мг на добу 1 раз в 3 дні всього 20 ін’єкцій та артіхол по 0,4 г (2 таблетки) усередину 3 рази на добу протягом 20 — 30 діб поспіль. Артіхол випускається ВАТ «Київський вітамінний завод», затверджений Наказом МОЗ України №758 від 16.11.06 р. в якості лікарського препарату, зареєстрований в Україні та дозволений до клінічного застосування (реєстраційне посвідчення № UA/5383/01/01).

У групі зіставлення здійснювалася лише загальноприйнята терапія гепатопротекторами (карсіл, силібор) без використання антиоксидантних та імунотропних препаратів. Усі обстежені хворі отримували лікування остеопорозу за допомогою ультракальцію та міокальцику по 1 мл (100 МЕ) 1 раз на добу протягом 10 діб поспіль.

Додатково, хворим, які були під наглядом, проводили дослідження показників системи інтерферону мікрометодом [10], при цьому оцінювали наступні параметри: концентрацію сироваткового ІФН (СІФ) та здібність лімфоцитів периферичної крові синтезувати альфа-ІФН та гамма-ІФН у відповідь на індукцію фітогемаглютиніном (ФГА). Активність ІФН виражали у міжнародних одиницях на 1 мл (МО/мл). Дослідження інтерферонового статусу були проведені на лабораторному обладнанні фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція) за допомогою тест-систем виробництва НПО «Диагностические системы» (РФ — Н. Новгород) відповідно до рекомендацій виробника.

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на персональному комп’ютері AMDAthlon2000+ MHzза допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм Microsoft Windows XP professional, Microsoft Office 2003, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof та Statistica), враховуючи основні принципи використання статистичних методів у клінічних випробуваннях [9].

Отримані результати і їх аналіз

До початку проведення лікування переважна більшість хворих на НАСГ, сполучений з ОП, скаржились на загальну м’ язову слабкість, нездужання, підвищену фізичну стомлюваність. Одночасно обстежені пацієнтів відмічали біль у поперековому та крижовому відділі хребта, в ділянці кульшового суглобу, деяких хворих турбував також біль в інших суглобах та кістках, який нерідко посилювався під час фізичного навантаження, зміні погоди (метеозалежність). Часто у обстежених пацієнтів виявляли різного ступеня вираженості гепатомегалію, обкладеність язику, чутливість краю печінки при пальпації, іноді турбувала гіркота у роті, тяжкість в правому підребер’ї.

У результаті проведених імунологічних досліджень було встановлено наявність однотипових порушень інтерферонового статусу крові у хворих обох досліджуваних груп — основної та зіставлення, які характеризувалися зниженням активності системи інтерферону в цілому (табл. 1).

Таблиця 1. Показники системи інтерферону у хворих на НАСГ, поєднаний із ОП, до початку лікування (М±m)

Так, активність СІФ до початку лікування у переважної більшості пацієнтів з НАСГ, сполученим з ОП, основної групи була зниженою у середньому в 3,1 рази (при нормі 2,85±МЕ/мл; Р<0,01), складаючи 0,93±0,03 МО/мл та групі зіставлення — в 2,9 рази (Р<0,01), сягаючи 0,97±0,04 МО/мл. Водночас вміст альфа-ІФН у крові хворих основної групи був в 2 рази нижче норми (при нормі 320±10,43 МО/мл; Р<0,001) і дорівнював 158,6±7,9 МО/мл, у пацієнтів групи зіставлення — в 1,9 рази нижче норми (Р<0,001), складаючи 167,5±8,7 МО/мл. При цьому рівень гамма-ІФН також був знижений відносно норми в середньому в 2,1 рази (при нормі 48,0±3,08 МО/мл; Р<0,01) як в основній групі, так і в групі зіставлення (рис. 1).

При проведенні імунологічного дослідження після завершення лікування встановлено виражений позитивний вплив комплексної терапії з включенням комбінації галавіту та артіхолу на інтерфероновий статус хворих на НАСГ, сполучений з ОП. При цьому активність СІФ та концентрації альфа-ІФН і гамма-ІФН суттєво зросли та досягли нижньої межі норми для відповідних показників (Р>0,1–0,05) (табл. 2).

Таблиця 2. Показники системи інтерферону у хворих на НАСГ, поєднаний із ОП, після завершення лікування (М±m)

Застосування лише загальноприйнятої терапії у пацієнтів групи зіставлення також позитивно впливало на інтерфероновий статус крові обстежених хворих, але не забезпечувало повноцінного відновлення показників системи інерферону.

Так, після завершення лікування активність СІФ у пацієнтів групи зіставлення залишалась в 1,4 раз менше норми (Р<0,05) і в 1,36 рази показника основної групи (Р<0,05), складаючи 2,04±0,12 МО/мл, при цьому кратність зростання стосовно початкового значення становила 2,1 рази (Р<0,05). Концентрація альфа-ІФН підвищилась відносно вихідного рівня в середньому в 1,4 рази до 235,4±9,2 МО/мл, але залишалась менше норми в 1,35 рази (Р<0,05) та значення в основній групі в 1,3 рази (Р<0,05). При цьому вміст гамма-ІФН в цей період обстеження також залишався на досить низькому рівні і складав 32,6±1,7 МО/мл, що було в 1,5 рази менше норми (Р<0,05) та показника основної групи — в 1,4 рази (Р<0,05).

В клінічному плані вже протягом 3-х тижнів у більшості пацієнтів основної групи, що отримували комбінацію галавіту та артіхолу, була досягнута стійка клініко-біохімічна ремісія НАСГ та у переважної більшості хворих зникли скарги з боку кістково-суглобового апарату. В групі зіставлення після проведення лікування також відмічалась позитивна динаміка, але у частини хворих зберігались скарги на біль у поперековій ділянці та суглобах, підвищена фізична стомлюваність, тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті.

Отримані результати показують, що включення комбінації галавіту та артіхолу до лікувальних заходів сприяє зворотному розвитку клінічної симптоматики як НАСГ, так і ОП, а також відновленню показників системи інтерферону. Це дозволяє вважати клінічно доцільним та патогенетично обгрунтованим застосування даної комбінації в комплексній терапії хворих на НАСГ, сполучений з ОП.

Висновки

1. До початку проведення лікування у переважна більшість хворих на НАСГ, сполучений з ОП, скаржились на загальну м’язову слабкість, нездужання, підвищену фізичну стомлюваність. Одночасно обстежені пацієнтів відмічали біль у поперековому та крижовому відділі хребта, в ділянці кульшового суглобу, деяких хворих турбував також біль в інших суглобах та кістках, який нерідко посилювався під час фізичного навантаження, зміні погоди (метеозалежність). Часто у обстежених пацієнтів виявляли різного ступеня вираженості гепатомегалію, обкладеність язику, чутливість краю печінки при пальпації, іноді турбувала гіркота у роті, тяжкість в правому підребер’ї.
2. У більшості пацієнтів з НАСГ, сполучений з ОП, до початку проведення лікування відмічалися виражені порушення з боку імунологічних показників, а саме зменшення активності СІФ в 2,9–3,1 рази та зниження концентрації альфа-ІНФ у крові в 1,9–2 рази і гамма-ІНФ — в 2,1 рази.
3. Включення комбінації імуноактивного препарату галавіту та гепатопротектору рослинного походження артіхолу сприяло вираженій позитивній клінічній динаміці НАСГ, поєднаного з ОП, при цьому у переважної більшості пацієнтів основної групи протягом 3-х тижнів зникли скарги як з боку гепатобіліарної системи, так і кістково-суглобового апарату.
4. При проведенні імунологічного дослідження встановлено виражений позитивний вплив комплексної терапії з включенням комбінації галавіту та артіхолу на інтерфероновий статус хворих на НАСГ, сполучений з ОП. При цьому активність СІФ та концентрації альфа-ІФН і гамма-ІФН суттєво зросли та досягли нижньої межі норми для відповідних показників.
5. Отримані результати дозволяють вважати включення комбінації галавіту та артіхолу до лікувальних заходів у хворих на НАСГ, сполучений з ОП, патогенетично обґрунтованим та клінічно доцільним, і рекомендувати широке застосування цієї комбінації лікарських засобів в терапевтичній практиці.
6. В подальшому вважаємо доцільним вивчити вплив даної комбінації препаратів на інші імунологічні показники, зокрема на стан макрофагальної фагоцитуючої системи.

Література

1. Артіхол: інструкція для медичного застосування препарату / Затверджена 16.11.2006 р. Наказом МОЗ України № 758.
2. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и походы к лечению / П. О. Богомолов, Т.В. Павлова // Фарматека. — 2003. — № 10. — С. 31–39.
3. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. — М.: Арт-лестница, 2003. — 109 с.
4. Галавіт: інструкція для медичного застосування препарату / Затверджена 14.03.05 р. Наказом МОЗ України №106.
5. Гарник Т.П. Артишок полевой (Супага scolymusL.) как пищевое и лекарственное растение, перспективное для создания новых гепатозащитных препаратов / Т.П. Гарник, В.М. Фролов, М.О. Пересадін // Проблеми екологічної та медичної генетики iклінічної імунології: 3б. наук. праць. — Київ; Луганськ; Харків, 2006. — Вип. 6 (75). — С. 17–36.
6. Гарник К.В. Активність ферментів антиоксидантного захисту у хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з остеопорозом при застосуванні імуномодулятору галавіту та гепатозахисного препарату рослинного походження артіхолу / К.В. Гарник // Український медичний альманах. — Том 11, № 5. — С. 46–49.
7. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.
8. Ивашкин В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шупельникова // Болезни органов пищеварения. — 2003. — № 2. — С. 41 — 45.
9. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. — Киев: Морион, 2002. — 160 с.
10. Микрометод определения интерферонового статуса человека в пробах цельной крови / И.В. Дзюблик, Л.Д. Кривохатская, Е.П. Трофименко [и др.] // Лабораторная диагностика. — 2001. — № 1.С. 34–37.
11. Митник З.М. Клінічні і лабораторні предиктори втрат кісткової маси у хворих із хронічними недугами печінки / З.М. Митник // Український медичний альманах. — 2003. — № 2. — С. 105–109.
12. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / под.ред. Н.А. Коржа. — Харьков: Золотые страницы, 2002. — 648 с.
13. Пасиешвили Л.М. Роль заболеваний пищеварительного канала в формировании и прогрессировании вторичного остеопороза / Л.М. Пасиешвили , Л.Н. Бобро // Сучасна гастроентерологія.2008. — № 4 (42). — С. 12–18.
14. Сухарський Т.В. Сучасні аспекти профілактики та лікування остеопорозу при захворюванні печінки / Т.В. Сухарський, В.В. Шмалько, І.О. Крицький // Вісник наукових досліджень. 2000. — № 2. — С. 8–10.
15. Філіппов Ю.О. Основні показники гастроентерологічної захворюваності в Україні / Ю.О. Філіппов, І.Ю. Скирда, Л.М. Петречук // Гастроентерологія : міжвід. збірник. — Дніпропетровськ, 2006. — Вип. 37. — С. 3–9.
16. Sanchez A.J. Liver disease and osteoporosis / A.J. Sanchez, J. Aranda-Michel // Nutr. Clin. Pract. 2006. — № 21(3). — Р. 273–278.
17. Van Daele P.L., Pols H.A. Disorders of bone metabolism in gastrointestinal and hepatic diseases / P.L. Van Daele, H.A. Pols // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 2000. — V. 144(10). — Р. 462–467.