Показники перекисного окислення ліпідів у хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з остеопорозом, в динаміці лікування при застосуванні комбінації Галавіту та Артіхолу

Вступ

Сучасна клініка внутрішніх хвороб характеризується неухильним зростанням частоти розповсюдження хронічної патології, в тому числі органів травлення, з переважанням коморбідного (сполученого) характеру захворювань [9, 11]. Згідно даних клініко-епідеміологічних досліджень, у мешканців великих промислових регіонів України та інших країн СНД з несприятливою екологічною ситуацією, в тому числі в Донбасі, реєструється високий рівень захворюваності на хронічні ураження печінки, зокрема на неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) [9, 16]. В теперішній час суттєва увага дослідників спрямована саме на вивчення патофізіологічних особливостей НАСГ [15]. Відомо, що у жінок НАСГ дуже часто сполучається з розвитком системного остеопорозу (СОП), причому поєднання цих двох хвороб нерідко набуває взаємообтяжуючого характеру [14, 18, 19]. Тому було доцільним вивчити клініко-патогенетичні особливості коморбідної патології у вигляді НАСГ, поєднаного з СОП та розробити раціональні підходи до лікування хворих з такими сполученими захворюваннями. У наших попередніх роботах було відмічено, що у хворих на НАСГ, сполучений з СОП, закономірно відмічається активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), що призводить до накопичення у крові токсичних продуктів ліпопероксидації — проміжних, тобто дієнових кон’югат (ДК) та кінцевого — малонового діальдегіду (МДА), які сприяють прогресуванню хронічного патологічного процесу у ЖВШ та паренхімі печінки [8]. Виходячи з цього, можна вважати, що при лікуванні такої сполученої патології доцільно в патогенетичному плані до лікувального комплексу включати препарати гепатозахисної та антиоксидантної дії. В цьому плані нашу увагу привернула можливість застосування в комплексі патогенетичного лікування хворих на НАСГ, сполученого з СОП, комбінації імуноактивного засобу галавіту [6, 7] та препарату рослинного походження з артишоку колючого артіхолу [2, 3].

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами: робота виконувалася відповідно з основним планом науково-дослідних робіт (НДР) Національній медичній академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (Київ) та є фрагментом теми НДР «Неалкогольний стеатогепатит: особливості патогенезу, лікування, реабілітація» (№ держреєстрації 0103U006468).

Метою нашої роботи було вивчення впливу комбінації галавіту та артіхолу на показники ПОЛ при лікуванні хворих на НАСГ, сполучений з СОП.

Материали та методи дослідження

Під наглядом знаходилося 125 хворих на НАСГ, в якихбуло констатовано наявність СОП, виходячи з загальноприйнятих критеріїв [14]. Діагноз НАСГ був встановлений виходячи з даних анамнезу, клінічної картини захворювання та результатів біохімічного і інструментального (УЗД органів черевної порожнини) досліджень [4, 10, 17]. При цьому обов’язково досліджували сироватку крові хворих методом ІФА на наявність маркерів вірусних гепатитів (ВГ) В, С та D, та при виявленні будь-яких маркерів ВГ цих хворих виключали з дослідження. З дослідження також були виключені особи з наявністю в анамнезі однократного епізоду чи постійного прийому наркотичних речовин або зловживання алкогольними напоями.

Серед обстежених було 59 чоловіків та 66 жінок, у віці від 30 до 55 років. До початку проведення лікування ці хворі в більшості випадків отримували в періоді диспансерного нагляду лише загальноприйняту терапію без використання імуноактивних препаратів протягом останніх 9–12 місяців. Клінічна картина захворювання була типовою та відповідала встановленим критеріям щодо даного діагнозу [14]. Усі хворі були розподілені на дві групи — основну (65 осіб) і зіставлення (60 пацієнтів), які були рандомізовані за віком, статтю, клінічним перебігом та тривалістю захворювання вираженістю НАСГ.

В основній групі для лікування пацієнтів з діагнозом НАСГ, сполучений з СОП, додатково використовували галавіт [6, 7] внутрішньом’язово 100 мг на добу 1 раз в 3 дні всього 20 ін’єкцій та артіхол [2] по 0,4 г (2 таблетки) усередину 3 рази на добу протягом 20–30 діб поспіль. У групі зіставлення здійснювалася лише загальноприйнята терапія гепатопротекторами (карсіл, силібор) [10] без використання антиоксидантних та імунотропних препаратів. Усі обстежені хворі отримували лікування остеопорозу за допомогою ультракальцію та міокальцику по 1 мл (100 МО) 1 раз на добу протягом 10 діб поспіль [14].

Для реалізації мети роботи поряд із загальноклінічним та вище вказаним лабораторним обстеженням, усім хворим, які були під наглядом, проводили вивчення вмісту проміжних продуктів ПОЛ — ДК [5] і кінцевого метаболіту — МДА [1]. Крім того, вивчали інтегральний показник перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ).

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень здійснювали на персональному комп’ютері AMD Athlon3600+ методом дисперсійного аналізу з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 2005, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof і Statistica [12], при цьому враховували основні принципи використання статистичних методів у клінічних випробуваннях лікарських препаратів [13].

Отримані результати та їх обговорення

До початку проведення лікування у переважна більшість хворих на НАСГ, сполучений з СОП, скаржились на загальну м’язову слабкість, нездужання, підвищену фізичну стомлюваність. Одночасно обстежені пацієнтів відмічали біль у поперековому та крижовому відділі хребта, в ділянці кульшового суглобу, деяких хворих турбував також біль в інших суглобах та кістках, який нерідко посилювався під час фізичного навантаження, зміні погоди (метеозалежність). Часто у обстежених пацієнтів виявляли різного ступеня вираженості гепатомегалію, обкладеність язику, чутливість краю печінки при пальпації, іноді турбувала гіркота у роті, тяжкість в правому підребер’ї.

При проведенні біохімічного дослідження до початку лікування було встановлено, що у обстежених хворих на НАСГ, сполучений з СОП, відмічено підвищення концентрації продуктів ПОЛ у сироватці крові — як кінцевих, так і проміжних, при цьому не було встановлено вірогідних розбіжностей між вивченими біохімічними показниками у пацієнтів основної групи та групи зіставлення (табл. 1).

Таблиця 1. Показники ПОЛ у хворих на НАСГ, сполучений з СОП, до початку лікування (M±m)

Примітки: в табл. 1–2 стовпчик Р — різниця між показниками в основній групі та групі зіставлення; ймовірність різниці відносно норми * — при Р<0,05, ** — Р<0,01, *** — Р<0,001.

Дійсно, як видно з таблиці 1, вміст МДА у сироватці крові хворих основної групи до початку проведення лікування перевищував відповідний показник норми в середньому в 2,14 рази (Р<0,01) та дорівнював (7,5±0,17) мкмоль/л. Рівень ДК у сироватці крові осіб основної групи складав в цей період обстеження (18,6±0,4) мкмоль/л, що було в середньому в 2,0 рази вище відповідного показника норми (Р<0,01). Інтегральний індекс ПГЕ, який в цілому характеризує стійкість біомембран еритроцитів до дії гемолітичних факторів, в період загострення хронічного патологічного процесу у печінці також був вірогідно збільшений та становив в основній групі (9,9±0,2)%, що перевищувало фізіологічну норму в 2,8 рази (Р<0,001).

В групі зіставлення в цей період обстеження (тобто до початку лікування) також відмічалось підвищення концентрації метаболітів ПОЛ у сироватці крові обстежених пацієнтів — а саме кінцевого продукту ліпопероксидації — МДА в середньому в 2,1 рази стосовно норми (Р<0,01), що дорівнювало (7,3±0,21) мкмоль/л; та проміжних продуктів ПОЛ — ДК — в 1,96 рази відносно норми (Р<0,01) що складало в середньому (18,1± 0,3) мкмоль/л. Інтегральний показник ПГЕ у осіб групи зіставлення до початку лікування перевищував значення норми в середньому в 2,77 рази (Р<0,01), що складало 9,7±0,4. В цілому отримані дані свідчать про зниження резистеності клітинних біомембран, в тому числі еритроцитарних до дії пошкоджуючих факторів внаслідок активації у цих біомембранах процесів ліпопероксидації. При цьому не було виявлено суттєвої різниці показників ПОЛ у хворих обстежених груп — основної та зіставлення, що свідчить про їхню однотиповість у біохімічному плані.

Отримані дані стосовно показників ПОЛ графічно відображені на рис. 1.

Як видно з рис. 1, до початку проведення лікування в обох групах обстежених хворих на НАСГ, сполучений з СОП, — основній та зіставлення, мали місце чітко виражені та притому однотипові зсуви з боку біохімічних показників, які характеризують стан ПОЛ, а саме значне підвищення концентрації у крові продуктів ліпопероксидації — МДА і ДК, що свідчило про активацію процесів ПОЛ у біомембранах клітин даних пацієнтів. Ці дані підтверджуються також результатами дослідження інтегрального показника ПГЕ, збільшення якого мало місце в обох групах — основній та зіставлення практично у однаковому ступені.

При повторному біохімічному обстеженні після завершення лікування було встановлено, що майже у всіх хворих основної групи (яка отримувала комбінацію галавіту та артіхолу), концентрація продуктів ПОЛ — МДА і ДК у сироватці крові нормалізувалася, тоді як у групі зіставлення, не дивлячись на певну позитивну динаміку даних показників (рис. 2), їхній рівень залишався все ж таки вірогідно вище показників норми, так і відповідних значень вивчених тестів у пацієнтів основної групи, що свідчило про збереження підвищеної активності процесів пероксидації клітинних біомембран у хворих групи зіставлення на момент завершення лікування (табл. 2).

Таблиця 2. Показники ПОЛ у хворих на НАСГ, сполучений з СОП, після завершення лікування (М±m)

Дійсно, концентрація кінцевого метаболіту ПОЛ — МДА в цей період у сироватці крові хворих основної групи знизилась до норми (Р>0,05) та дорівнювала (3,6±0,14) мкмоль/л, в той час як в групі зіставлення рівень цього показника в цей період обстеження складав в середньому (5,7±0,16) мкмоль/л, що було в 1,63 рази вище норми (Р<0,01), та водночас в 1,58 рази перевищувало концентрацію цього метаболіту ПОЛ в сироватці крові хворих на НАСГ, сполучений з СОП, основної групи (Р<0,01). Рівень проміжних продуктів ліпопероксидації — ДК в сироватці крові осіб основної групи, які отримували комбінацію галавіту та артіхолу, знизилась до значень (9,4±0,22) мкмоль/л, що також відповідало верхньої межі норми та вірогідно від неї не відрізнялося (Р>0,05), в той час як в групі зіставлення в цей період обстеженння вміст ДК у сироватці крові зберігався вірогідно підвищеним — в середньому в 1,56 рази стосовно норми (Р<0,01), та водночас в 1,53 рази вище середньої концентрації ДК у крові хворих основної групи (Р<0,01). Показник ПГЕ у хворих основної групи складав в цей період обстеження в середньому 3,7±0,12 при значеннях норми 3,5±0,1, тобто відповідав їхньої верхньої межі (Р>0,05); у пацієнтів групи зіставлення середнє значення ПГЕ на момент завершення лікування складало 5,8±0,15, що було в 1,7 рази вище норми (Р<0,01) та в 1,6 рази більше відповідного показника у основній групі (Р>0,05).

В клінічному плані вже протягом 3-х тижнів у більшості пацієнтів основної групи, що отримувалидану комбінацію препаратів, була досягнута стійка клініко-біохімічна ремісія НАСГ та у переважної більшості хворих зникли скарги з боку кістково-суглобового апарату. В групі зіставлення після проведення лікування також відмічалась позитивна динаміка, але у частини хворих зберігались скарги на біль у поперековій ділянці та суглобах, підвищена фізична стомлюваність, тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті.

В цілому отримані дані свідчать що при застосуванні лише загальноприйнятого лікування хворих при загостренні НАСГ має місце тривале збереження підвищення активності процесів ліпопероксидації, що може сприяти формуванню оксидативного стресу та в патогенетичному плані сприяти не лише підтримці, але навіть прогресуванню хронічного патологічного процесу у печінці. Дійсно, з даних літератури відомо, що активація процесів ПОЛ взагалі протягом тривалого періоду обумовлює посилення запальнодистрофічних процесів у печінці, що пов’язують саме з виникненням оксидативного стресу.

Отже, отримані результати дозволяють вважати патогенетично обґрунтованим включення комбінації імуноактивного препарату галавіту та засобу рослинного походження артіхолу до комплексулікування хворих на НАСГ, сполучений з Оп. Встановлено, що застосування даної комбінації

препаратів сприяє нормалізації вмісту продуктів ліпопероксидації — МДА та ДК у сироватці крові, тобто виявляє чітко виражений антиоксидантний ефект. Це має патогенетичне значення в плані відновлення показників метаболічного гомеостазу, та може сприяти зменшенню ймовірності подальшого прогресування хронічної патології ГБС.

Висновки

1. До початку проведення лікування у переважна більшість хворих на НАСГ, сполучений з СОП, скаржились на загальну м’язову слабкість, нездужання, підвищену фізичну стомлюваність. Одночасно обстежені пацієнтів відмічали біль у поперековому та крижовому відділі хребта, в ділянці кульшового суглобу, деяких хворих турбував також біль в інших суглобах та кістках, який нерідко посилювався під час фізичного навантаження, зміні погоди (метеозалежність). Часто у обстежених пацієнтів виявляли різного ступеня вираженості гепатомегалію, обкладеність язику, чутливість краю печінки при пальпації, іноді турбувала гіркота у роті, тяжкість в правому підребер’ї.
2. У пацієнтів з наявністю НАСГ, сполучений з СОП, до початку лікування мало місце підвищення активності процесів ліпопероксидації, що відображалося у зростанні рівня МДА у хворих основної групи в середньому в 2,14 рази стосовно норми, у хворих групи зіставлення — в 2,1 рази; ДК — у хворих основної групи в середньому в 2,0 рази стосовно норми, у хворих групи зіставлення — в 1,96 рази; показник ПГЕ перевищував норму у хворих основної групи в 2,8 рази, а у пацієнтів групи зіставлення — в 2,77 рази.
3. Включення комбінації імуноактивного препарату галавіту та гепатопротектору рослинного походження артіхолу сприяло вираженій позитивній клінічній динаміці НАСГ, поєднаного з СОП, при цьому у переважної більшості пацієнтів основної групи протягом 3-х тижнів зникли скарги як з боку гепатобіліарної системи, так і кістково-суглобового апарату. Під впливом лікування з застосуванням комбінації галавіту та артіхолу у обстежених пацієнтів спостерігалось практична повна нормалізація вивчених показників ПОЛ.
4. На момент завершення лікування загостренняНАСГ, поєднаного з СОП, групи зіставлення з використанням загальноприйнятих терапевтичних засобів та досягнення при цьому клінічної ремісії холециститу, встановлена наявність тенденції до покращення показників ПОЛ, однак, при цьому в більшості випадків не відмічається повного відновлення вивчених показників ліпопероксидації — концентрація МДА залишалася вище норми в середньому в 1,63 рази, рівень ДК — в 1,56 рази вище норми, показник ПГЕ перевищував норму в 1,7 рази.
5. Отримані результати дозволяють вважати включення комбінації галавіту та артіхолу до лікувальних заходів у хворих на НАСГ, сполучений з СОП, патогенетично обґрунтованим та клінічно доцільним, і рекомендувати широке застосування цієї комбінації лікарських засобів в терапевтичній практиці.

Література:

1. Андреев Л.И. Методика определения малонового диальдегида / Л.И. Андреев, Л.А. Кожемякин // Лабораторное дело. — 1988. — № 11. — С. 41–43.
2. Артіхол: інструкція для медичного застосування препарату / Затверджена 16.11.2006 р. Наказом МОЗ України № 758.
3. Бабак О.Я Артишока экстракт-Здоровье (фармакологические свойства и клиническое применение) / О.Я. Бабак, В.М. Фролов, Н.В. Харченко. — Харьков; Луганск: изд-во Элтон, 2006. — 102 с.
4. Буеверов А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит / А.О. Буеверов // Врач. — 2006. — №7. — С. 33–37.
5. Гаврилов Б.В. Анализ методов определения продуктов ПОЛ в сыворотке крови по тесту с ТБК / Б.В. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопросы медицинской химии. — 1987. — Т. 33, № 1. — С. 118–123.
6. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. — М.: Арт-лестница, 2003. — 109 с.
7. Галавіт: інструкція для медичного застосування препарату / Затверджена 14.03.05 р. Наказом МОЗ України №106.
8. Гарник К.В. Показники перекисного окислення ліпідів у у хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з остеопорозом / К. В. Гарник // Український медичний альманах. — 2009. — Т. 12, № 1. — С. 43–44.
9. Иванова Л.Н. Патология пищеварительной системы в условиях экологического прессинга / Л.Н. Иванова. — Луганск: изд-во ЛГМУ, 2000. — 170 с.
10. Ильин В.Ф. Болезни печени. Рациональные методы лечения / В.Ф. Ильин // СПб.: Невский проспект; Вектор, 2007. — 128 с.
11. Крылов А. А. К проблеме сочетаемости заболеваний / А. А. Крылов // Клинич. медицина. — 2000. — №1. — С.56–58.
12. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Ехсеl / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. — Киев: Морион, 2000. — 320 с.
13. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. — Киев: Морион, 2002. — 160 с.
14. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / Под. ред. Н.А.Коржа. — Харьков: Золотые страницы, 2002. — 648 с.
15. Фадеенко Г.Д. Патофизиологические и молекулярные механизмы развития стеатоза и стеатогепатита / Г.Д.  Фадеенко, Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 3 (23). — С.88–95.
16. Філіппов Ю.О. Епідеміологічні особливості хвороб органів травлення та гастроентерологічна служба в Україні: здобутки, проблеми та шляхи їх вирішення / Ю.О. Філіппов, І.Ю. Скирда // Гастроентерологія: міжвід. зб. — Дніпропетровськ, 2005. — Вип. 36. — С. 9–17.
17. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatitis definition and pathology / E.M. Brunt // Sem. Liv. Dis. — 2001. — Vol. 21.P. 3–16.
18. Sanchez A.J. Liver disease and osteoporosis /A.J. Sanchez, J. Aranda-Michel // Nutr. Clin. Pract. — 2006. — № 21 (3). — Р. 273–278.
19. Van Daele P.L. Disorders of bone metabolism in gastrointestinal and hepatic diseases / P.L. Van Daele, H.A. Pols // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 2000. — V. 144(10). — Р. 462-467.