Оценка эффективности терапии небивололом и бетаксололом пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Оцінка ефективності терапії небивололом і бетаксололом пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердя

В.І. Целуйко, Т.В. Мотилевська, О.Б. Лучков

У дослідженні проведена порівняльна оцінка прийому двох бета-блокаторов — небівололу і бетаксололу — на клініко-гемодинамічні показники, характеристики трансмітрального кровотоку і перебіг пароксизмальної/персистуючої неклапанної фібриляції передсердь (ФП). Зроблені наступні висновки: з метою утримання синусового ритму прийнятніше використовувати небіволол (Небівал) у жінок, а також у пацієнтів з тривалим анамнезом гіпертонічної хвороби, високими показниками систолічного АТ, високим функціональним класом серцевої недостатності та інфарктом в анамнезі. У пацієнтів з ідіопатичною формою ФП, пароксизмальною ФП і з інсультом в анамнезі з метою профілактики нападів ФП доцільніше застосовувати бетаксолол (Бетакор). Застосування і небівололу (Небівалу) і бетаксололу (Бетакору) у пацієнтів з неклапанною ФП покращує клінічний перебіг захворювання, забезпечує ефективний контроль ЧСС, АТ, зменшення вираженості симптомів серцевої недостатності, позитивно впливає на діастолічну функцію лівого шлуночка.

Ключові слова: бета-блокатор, небіволол, бетаксолол, фібриляція передсердь, гіпертонічна хвороба.

Фибрилляция предсердий (ФП) — самая распространенная аритмия в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, ее распространенность во взрослой популяции составляет 1%, частота встречаемости растет прямо пропорционально возрасту пациента. Известно, что в патогенезе неклапанной ФП принимают участие несколько патофизиологических механизмов. К ним относятся структурные изменения в предсердиях, электрическое ремоделирование, связанное с перегрузкой кардиомиоцитов ионами кальция, активация нейрогуморальных механизмов, оксидативный стресс. Немаловажное значение в развитии и поддержании ФП играет диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ), в силу того что левое предсердие является камерой основной «гемодинамической атаки» при диастолической дисфункции. На сегодняшний день лечение ДДЛЖ предполагает уменьшение выраженности симптомов сердечной недостаточности (СН) — основного заболевания, которое приводит к развитию ДДЛЖ. Важное место в схеме терапии пациентов с ДДЛЖ и ФП занимает использование бета-блокаторов, действие которых вызывает удлинение диастолы и улучшение коронарного кровотока и оказывает выраженный антиаритмический эффект.

Выбор бета-блокаторов строго не регламентирован. Было проведено несколько небольших исследований, которые изучали эффективность этих препаратов у пациентов с ДДЛЖ. Так, в проспективном исследовании изучалось влияние терапии пропранололом в течение 32 мес на частоту развития фатальних исходов и развитие нефатального инфаркта миокарда у 158 пожилых пациентов с СН и фракцией выброса >40. Результаты исследования показали снижение общей смертности на 35% и снижение частоты развития нефатального инфаркта и общей смертности на 37% в группе пропранолола.

В исследовании SENIORS изучалось влияние лечения небивололом на прогноз у пожилых пациентов с СН. Комбинированная конечная точка включала смерть или госпитализацию по кардиоваскулярным причинам. У 752 пациентов (35%) наблюдалась сохранная фракция выброса (>35). Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность лечения небивололом пожилых пациентов с ДДЛЖ, снижение частоты развития конечной точки на 14%. Таким образом, продемонстрирована эффективность лечения бета-блокаторами ДДЛЖ у пожилых пациентов.

Предварительные результаты недавно завершившегося исследования бета-PRESERVE не оправдали ожидаемых результатов относительно эффективности терапии метопрололом сукцинатом у пациентов более молодого возраста (старше 40 лет) с СН и сохранной фракцией выброса (>50), однако исследователи считают, что это связано с неправильным формированием конечных точек.

В другом исследовании изучалось влияние 6-месячного приема атенолола и небиволола на параметры гемодинамики в покое и на пике максимальной физической нагрузки у пациентов с гипертензией и фракцией выброса выше 50%. Оба препарата значительно снижали частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в покое и на высоте нагрузки, но увеличивали отношение максимальных скоростей наполнения Е/А, этот эффект был более выражен в группе небиволола. Также в этой группе фиксировалось более значительное снижение среднего давления в легочной артерии и давления заклинивания в легочной артерии в покое и на высоте нагрузки. В шведском исследовании было зафиксировано увеличение соотношения Е/А после 6-месячного приема карведилола. Исследователи расценили этот факт как позитивное влияние на ДДЛЖ.

Небиволол — бета-блокатор, который обладает вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции выработки оксида азота (NO) в сосудистой стенке. Благодаря этим свойствам небиволол не только обладает выраженным антигипертензивным эффектом, но и способствует снижению преднагрузки на левый желудочек и, следовательно, увеличивает ударный объем. В исследованиях у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка применение небиволола по сравнению с «традиционными» бета-блокаторами (атенололом) улучшало показатели диастолической функции.

Бетаксолол является антигипертензивным, антиангинальным, антиаритмическим средством. Это кардиоселективный блокатор бета-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности с незначительным мембраностабилизирующим действием. Он конкурентно блокирует катехоламиновые рецепторы периферических тканей, подавляет секрецию ренина. Его основными гемодинамическими эффектами является снижение ЧСС (отрицательное хронотропное действие), замедление AV-проводимости (отрицательное дромотропное действие). Препарат опосредованно снижает возбудимость миокарда желудочков, сократительную способность миокарда (отрицательное инотропное действие), угнетает автоматизм синоатриального узла и возникновение эктопических очагов в предсердиях и AV-соединении. Бетаксолол предупреждает повышение АД в ответ на физическую нагрузку или стресс. Теоретически этот бета-блокатор может эффективно предупреждать развитие и/или замедлять прогрессирование ДДЛЖ.

Учитывая важную роль нарушения диастолической функции в развитии и поддержании ФП, логично предположить, что наиболее выраженный позитивный эффект можно ожидать от применения бета-блокаторов, оказывающих наиболее значимое нормализующее влияние на диастолу.

Нами было проведено исследование, целью которого была сравнительная оценка приема двух бета-блокаторов — небиволола и бетаксолола — на клинико-гемодинамические показатели, характеристики трансмитрального кровотока и течение пароксизмальной/персистирующей неклапанной фибрилляции предсердий.

В исследовании приняли участие пациенты с пароксизмальной и персистируюшей формой ФП. Критериями исключения служили диагностированные пороки сердца, нарушения функции щитовидной железы, синдром слабости синусового узла, синдром тахикардии — брадикардии, сопутствующая СН III стадии. Всем пациентам проводили клиническое обследование, которое включало сбор анамнеза, клинический анализ крови, мочи, стандартный объективный осмотр, в том числе измерение АД после 3-минутного отдыха, холтеровский мониторинг ЭКГ, который выполняли в течение 24 ч. Учитывали среднюю продолжительность приступа, частоту приступов за месяц, длительность удержания синусового ритма. Всем пациентам в начале исследования на фоне синусового ритма помимо общепринятого клинического обследования проводили эхокардиографию. Оценивались размеры камер сердца и показатели трансмитрального кровотока: размер левого предсердия, конечный диастолический размер, фракция выброса, E пик (м/с) — скорость раннего диастолического наполнения; A пик (м/с) — максимальная скорость во время систолы предсердий, E/A — соотношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения, IVRT (мс) — время изоволюмического расслабления. Для оценки изменений трансмитрального кровотока и времени изоволюмического расслабления миокарда всем пациентам проводилась фармакологическая проба с небивололом (Небивал, Киевский витаминный завод) и с бетаксололом (Бетакор, Киевский витаминный завод). С целью повышения эффективности терапии мы предприняли попытку индивидуального выбора бета-блокатора на основании динамики показателей диастолической функции до исследования и на максимуме действия препарата после применения первой дозы. Обследование проводили трижды: до приема препарата, на пике концентрации препаратов (через 2 ч после приема Бетакора, через 3 ч после приема Небивала) и в динамике — после 6-месячного лечения. Если на пике концентрации исследуемого препарата показатель Е/А составлял 1-2, то пациенту рекомендовали его прием в течение 6 месяцев. В противном случае пациенту повторно проводили пробу с другим препаратом и рекомендовали прием того лекарства, на высоте действия которого показатель был лучше. Позитивной динамикой считали нормализацию Е/А — 1-2, укорочение IVRT в пределах 100-150 мс. Таким образом, участников исследования (n=62) разделили на две группы — 33 пациента принимали небиволол (Небивал) и 29 человек — бетаксолола гидрохлорид (Бетакор).

Дозу препаратов подбирали индивидуально. В группе небиволола все пациенты получали 5 мг препарата в сутки, в группе бетаксолола 20 пациентов получали 20 мг/сут и 9 — 10 мг/сут, средняя доза составила 16,89+0,87 мг/сут. Следует отметить, что оба препарата хорошо переносились и не потребовали отмены в течение всего периода наблюдения.

Достоверных статистических различий между исходными клинико-анамнестическими характеристиками пациентов обеих групп и показателями трансмитрального кровотока не было. Все пациенты на протяжении этого периода наблюдения получали антигипертензивную, антиишемическую и антиаритмическую терапию (по показаниям). Группы были сопоставимы по проводимой терапии.

Через 6 месяцев пациенты были повторно обследованы. Оценивали клиническое течение заболевания (частоту развития приступов в месяц, длительность удержания синусового ритма и среднюю продолжительность приступа). Также исходя из жалоб больного и теста с 6-минутной ходьбой диагностировался функциональный класс СН (по NYHA) исходно и в динамике.

В исследовании участвовали 48 (77%) мужчин и 14 женщин (23%). У 22 (35%) определялась пароксизмальная форма ФП, у 40 (65%) — персистирующая. У пациентов определялись симптомы СН (функциональный класс по NYHA — 2,42+0,50) с сохранной систолической функцией левого желудочка, фракция выброса ЛЖ 55,40+0,89%.

Все пациенты получали сопутствующую терапию: 34 (54%) — ингибиторы АПФ, 19 (31%) — сартаны, 24 (39%) — статины, 20 (32%) — антагонисты кальция, 15 (24%) — спиронолактон, 34 (55%) — индапамид и 20 (32%) — амиодарон. В группе небиволола чаще использовались ингибиторы АПФ и спиронолактон. Очевидно, это связано с тем, что в этой группе было больше пациентов с инфарктом в анамнезе (6-18%), хотя количество пациентов с ИБС в анамнезе было одинаковым в обеих группах.

Использовались стандартные методы статистики, в частности вычисление непарного t-критерия Стьюдента для оценки достоверности различий между группами. Данные представлены в виде M±m, где M — средняя величина, m — ошибка среднего. Для оценки достоверности различий в двух независимых выборках (группы небиволола и бетаксолола) использовали t-тест для независимых выборок, дискриминантный анализ, корреляционный тест с подсчетом коэффициента Пирсона. Достоверными считались различия при p<0,05.

Исходные изучаемые показатели и их динамика через 6 месяцев представлены в табл. 1.

Результаты исследования свидетельствуют, что оба бета-блокатора эффективно улучшают клиническое течение заболевания. В обеих группах статистически значимо уменьшилась частота развития приступов и их продолжительность, увеличилась продолжительность межприступного периода. Помимо этого, применение препаратов достоверно снижало функциональный класс сопутствующей СН (NYHA), ЧСС, систолическое и диастолическое АД.

В результате проведения фармакологической пробы пациенты были разделены на две группы — небиволола и бетаксолола. Мы провели сравнительный анализ исходных клинико-анамнестических данных пациентов обеих групп с помощью t-теста и определили показатели, которые статистически значимо влияли на попадание пациента в ту или иную группу (табл. 1). Так, в группе небиволола чаще встречались женщины, пациенты с более длительным течением гипертонической болезни, высокими цифрами САД, инфарктом в анамнезе, более высоким классом СН. В группе бетаксолола достоверно чаще встречались пациенты с идиопатической, пароксизмальной формой ФП и с инсультом в анамнезе. Проведенный дискриминантный анализ подтвердил полученные данные. Подтверждена достоверность в отношении наличия гипертонической болезни, длительности ее существования, инсульта в анамнезе, формы (пароксизмальная или персистирующая) ФП. Тенденция к достоверности была у признака «инфаркт в анамнезе» (р=0,07), функционального класса СН (р=0,09).

Анализ эхокардиографических данных показал, что исходно группы отличались по показателям «конечный систолический» и «конечный диастолический размер», фракции выброса ЛЖ. Через шесть месяцев приема препаратов в группе небиволола достоверно сократился размер левого предсердия (на 12%), в отношении других показателей статистически значимая динамика получена не была.

Одной из задач нашего исследования было определение влияния обоих препаратов на характеристики диастолической функции левого желудочка. Проведенное допплеровское исследование исходно и на максимуме действия препарата позволяет доказать различия влияния используемых бета-блокаторов (табл. 2). Так, в группе бетаксолола отмечено статистически значимое снижение соотношения Е/А в пределах нормы и достоверное укорочение IVRT. В группе небиволола напротив, отмечается увеличение показателя Е/А, но также в пределах нормальных значений.

Следующий этап статистической обработки включал анализ динамики размеров полостей сердца (данные ЭхоКГ) и трансмитрального кровотока. Также мы просчитали корреляционные взаимосвязи между исследуемыми показателями исходно, на пике действия, в динамике в процессе лечения. Установлены обратные корреляционные связи между изменениями показателей на высоте пробы с размерами полостей через 6 месяцев (изменение пика А на высоте пробы с размером левого предсердия, массой миокарда левого желудочка и КДР). Выявленная связь несильная, но статистически значимая. В отношении IVRT корреляционные связи ни с одним из изучаемых показателей установлены не были.

Таким образом, проведение нагрузочного теста с небивололом позволяет прогнозировать динамику размеров полостей и показателей трансмитрального кровотока через 6 месяцев. При использовании бетаксолола четкая зависимость между измерениями на высоте пробы и их динамикой в процессе лечения обнаружена не была.

На основании результатов исследования сделаны следующие выводы.

• С целью удержания синусового ритма предпочтительней использовать небиволол (Небивал) у женщин, а также у пациентов с длительным анамнезом гипертонической болезни, высокими показателями систолического АД, высоким функциональным классом СН и инфарктом в анамнезе.
• У пациентов с идиопатической формой ФП, пароксизмальной ФП и с инсультом в анамнезе с целью профилактики приступов ФП целесообразнее применять бетаксолол (Бетакор).
• Сравнительная оценка исследования трансмитрального кровотока на максимуме действия препарата свидетельствует о том, что повышение соотношения Е/А на высоте действия небиволола определяет позитивное течение заболевания.
• При применении бетаксолола благоприятный прогноз более вероятен при снижении соотношения Е/А на пике концентрации препарата.
• Максимальная скорость кровотока во время систолы предсердий на высоте действия бета-блокатора имеет обратную корреляционную связь с динамикой массы миокарда левого желудочка, конечным диастолическим размером и размером левого предсердия.

Таким образом, применение и небиволола (Небивала) и бетаксолола (Бетакора) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий улучшает клиническое течение заболевания, обеспечивает эффективный контроль ЧСС, АД, уменьшение выраженности симптомов СН, позитивно влияет на диастолическую функцию левого желудочка, что подтверждает целесообразность их назначения у данной категории больных.