Медикаментозна корекція агрегації тромбоцитів як профілактика прогресування хронічної венозної недостатності у хворих похилого та старечого віку з хронічними захворюваннями вен нижніх кінцівок.

Резюме

Хронічні захворювання вен – це різні патологічні стани, які характеризуються порушенням відтоку венозної крові з нижніх кінцівок і проявляються різноманітними симптомами і синдромами. У виникненні і прогресуванні ХЗВ беруть участь різні патогенетичні механізми, серед яких найважливіше місце посідає запалення. Тому великий інтерес є до фармакологічних препаратів, які нормалізують функцію ендотелію. На базі хірургічного відділення №2 КМКЛ №6 було проведено клінічне дослідження, метою якого була оцінка терапевтичної ефективності лікарcького засобу «Плестазол». В дослідженні взяли участь 73 пацієнта. Хворі з ХВН були розділені на 2 групи: 1) основна (38 пацієнтів), в якій призначався «Плестазол», 2) група порівняння (35 пацієнтів), в якій призначалась ацетилсаліцилова кислота. «Плестазол» призначався у дозуванні 1 таб. 100 мг 2 р/д, ацетилсаліцилова кислота – 100 мг 1 таб, 1 р/д. У хворих, які застосовували «Плестазол» ступінь агрегації тромбоцитів зменшився у 1,5 рази на 7-й день лікування та у 2,1 разів на 60-ий день. У пацієнтів, котрі приймали «Плестазол» на 7-ий день відмічається зменшення набряку ураженої кінцівки в 2 рази. В основній групі пацієнтів при двохмісячному застосуванні «Плестазолу» у 76,3% хворих не було болю, що на 27,7% більше, ніж в групі порівняння. «Плестазол» доцільно призначати для лікування пацієнтів із ХВН нижніх кінцівок.

Ключові слова: хронічні захворювання вен, цілостазол, агрегація тромбоцитів, ендотеліальна дисфункція.

Актуальність

Хронічні захворювання вен (ХЗВ) – це різні патологічні стани, які характеризуються порушенням відтоку венозної крові з нижніх кінцівок і проявляються різноманітними симптомами і синдромами, серед яких найбільш наглядними є варикозні вени і трофічні виразки. Іншими ознаками, які характеризують хронічне порушення венозного відтоку є набряк, венозна екзема, гіперпігментація шкіри в нижній треті гомілок, біла атрофія шкіри, ліподерматосклероз і фіброз підшкірно жирової клітковини. ХЗВ поширені серед населення індустріально розвинутих країн. Одне із останніх міжнародних епідеміологічних досліджень, яке називалось VEIN CONSULT, показало, що ознаки ХЗВ відсутні лише у 16,4% людей із середнім віком 50,6±16,9 роки. Венозні виразки – найбільш тяжкий прояв хронічної венозної недостатності (ХВН) [1,2,3]. На початку розвитку ХВН наявні прояви некомпенсованого стазу крові в капілярах і посткапілярах, зростає активність артеріоло-венозних анастомозів. Відмічається адгезія та агрегація тромбоцитів навколо ендотеліальних клітин судин. При виражених ознаках ХВН – наявні дилятовані капіляри судин, практично позбавлені клітин крові, агрегація формених елементів крові із розвитком секвестрації плазми (сладж – синдрому) і формуванням тромбів [4, 5]. Підвищення проникності капілярів, спричиненої патологічним рефлюксом, призводить до збільшення інтерстиціальної рідини, внаслідок чого розвивається набряк, лімфостаз і гіпертензія. Відбувається міграція, адгезія та загибель лейкоцитів із звільненням великої кількості біологічно активних речовин: цитокінів, лейкотрієнів, фактору активації тромбоцитів, вільних радикалів, протеолітичних ферментів, що призводить до порушення мікроциркуляції, гіпоксії, склерозу підшкірної клітковини та індурації шкіри. В результаті утворюються трофічні виразки [6]. Фармакологічні препарати, які нормалізують функцію ендотелію складають великий інтерес. Дослідженння in vitro та in vivo показують можливість подавлення лейкоцитарно-ендотеліальної адгезії та інших компонентів веноспецифічного запалення за допомогою медикаментів (гепарин, аспірин, біофлавоноїди та ін.). Ранній початок фармакотерапії ще до процесу патоморфологічних змін стінки вени і її клапанів дозволить зменшити кількість пацієнтів з важкими формами ХЗВ. За даними літератури відомо, що фармакотерапія дозволяє покращити результати лікування хворих ХВН і венозними виразками [7]. Постійно відбувається пошук нових дезагрегантних засобів для лікування серцево-судинних захворювань, які були б більш ефективними і безпечними та мали плейотропну дію. Перспективним у цьому є порівняно новий препарат цілостазол (в Україні «Плестазол», виробник Київський вітамінний завод), який має антиагрегантну дію, а також інші позитивні впливи. У 1988 р. в Японії було схвалено цілостазол для лікування виразок та переміжної кульгавості [8]. Цілостазол (cilostazol) – це препарат, похідний хінолінону, що інгібує фосфодіестеразу третього типу, підвищує вміст цАМФ у тромбоцитах, гладких мʼязах судинах, ендотеліальних клітинах. Наслідком такого впливу є виражене пригнічення активації/агрегації тромбоцитів, зменшення ризику тромбозу, збільшена продукція окису азоту та вазодилятація. Відомо, що ендотеліальна активізація оксиду азоту має позитивний вплив для різних судинних хвороб [9]. Дослідження показують, що цілостазол має ангіопротекторний ефект при ішемії тканин, діючи безпосередньо на ендотелій судин. Доведено, що цілостазол діє через інгібування ліпополісахарид-індукованого апоптозу та активізації виробництва оксиду азоту в ендотеліальних клітинах на захист ендотелію [10,11]. В експериментах було доказано, що цілостазол гальмує проліферацію гладкомʼязових клітин, підвищує вміст ліпопротеїдів високої щільності в крові і зменшує тригліцериди, а також сприяє ангіогенезу та гальмує запальні процеси [9].

Мета дослідження

Оцінити можливості корекції порушень агрегаційної активності тромбоцитів у хворих похилого та старечого віку з ХВН, покращити результати лікування за допомогою медикаментозних препаратів, вивчити терапевтичну ефективність препарату «Плестазол» в лікуванні ХВН.

Матеріали і методи

На базі хірургічного відділення для лікування хворих з гнійними хірургічними захворюваннями та ускладненнями Київської міської клінічної лікарні №6 було проведено клінічне рандомізоване порівняльне, паралельне в двох групах дослідження, метою якого була оцінка терапевтичної ефективності лікарcького засобу «Плестазол», таблетки по 100 мг, виробництва Київського вітамінного заводу (Україна), в порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою, таблетки по 100мг, в лікуванні пацієнтів з ХВН нижніх кінцівок. Протягом 2016 р на лікуванні знаходилось 145 хворих з ХВН нижніх кінцівок. Пацієнтів працездатного віку (до 59 років) було 72 (49,7%), з них – 40 (55,4%) чоловіків і 32(44,65%) жінок. Хворих похилого та старечого віку (після 59 років) було 73(50,3%), з них 22 (30,1%) чоловіків і 51(69,9%) жінка. Тривалість захворювання в середньому складала 13,5 років. Із супутніх захворювань у пацієнтів була: 51,3% – ішемічна хвороба серця, 47,1% – гіпертонічна хвороба, 17,8% – цукровий діабет ІІ тип, 13,5% – приєднання бешихи. Консервативне лікування, яке проводилось пацієнтам, включало периферичні вазодилятатори, венотоніки, нестероїдні протизапальні препарати, при потребі антибіотикотерапію (емпіричну, а після отримання результатів бактеріологічного дослідження – етіотропну), а також місцеве лікування аплікаційними сорбентами у пацієнтів в С6 стадії за класифікацією СЕАР із обов’язковим застосуванням еластичної компресії ураженої нижньої кінцівки (за винятком хворих із супутніми облітеруючими захворюваннями судин нижніх кінцівок). В дослідженні взяли участь 73 пацієнта. Хворі з ХВН були розділені на 2 групи: 1) основна (38 пацієнтів), в якій призначався «Плестазол», 2) група порівняння (35 пацієнтів), в якій призначалась ацетилсаліцилова кислота. «Плестазол» призначався у дозуванні 1 таб. 100 мг 2 р/д, ацетилсаліцилова кислота – 100 мг 1 таб, 1 р/д. Групи були репрезентативні по віку, супутній патології, термінам захворювання. В роботі застосовані лабораторні, інструментальні методи дослідження з обов’язковим проведенням ультразвукової доплерографії (УЗДГ). Визначався ступінь агрегації тромбоцитів. Методика визначення ступеня агрегації тромбоцитів (адреналінова агрегація) на агрегометрі АР 2120. Венозна кров забиралась натщесерце на 1, 7 і 60 добу в моновети з цитратом натрію, транспортування до лабораторії проводилось протягом 1 год. Для даного дослідження норма ступеня агрегації становить 35-92,5%. Слід відзначити, що ступінь агрегації значно нижчий за норму при даній методиці дослідження (адреналінова агрегація), проте, саме такі «низькі» показники є цільовими для хворих з ХВН та іншими судинними захворюваннями, що асоційовані з порушенням будови стінки судин, що в свою чергу вимагає менших показників ступеня агрегації тромбоцитів з метою профілактики підвищеного тромбоутворення у таких хворих.

Результати та обговорення

Всі хворі похилого та старечого віку госпіталізовані в клініку, з них в ургентному порядку 3 хворих з приводу кровотечі з варикозного вузла і 5 – кровотечі з виразки. Їм була проведена зупинка кровотечі шляхом прошивання вузла. В подальшому ці пацієнти обстежувались і їм проведено оперативне лікування в плановому порядку. У 11 пацієнтів трофічна виразка виникла в результаті посттромбофлебітичного синдрому. Цим хворим проводилось комплексне лікування із місцевим застосуванням аплікаційних сорбентів та оксиду азоту (NO-терапія). Оперативне втручання їм не проводилось. Після передопераційної підготовки, при наявності трофічної виразки – вивчення мікробіологічного пейзажу (для визначення антибіотикотерапії), корекції порушень серцево-судинної діяльності, повного обстеження – 62 хворих прооперовані з приводу варикозної хвороби. В післяопераційному періоді хворі отримували комплексне лікування. Результати дослідження крові відображені в таблиці №1. На 7 добу у хворих, які приймали «Плестазол», ступінь агрегації тромбоцитів зменшився у 1,5 рази, на 60 добу – в 2,1 разів (Р<0,05). У хворих, які отримували ацетилсаліцилову кислоту ступінь агрегації зменшився у 1,1 на 7 добу та у 1,3 разів на 60 добу відповідно (Р<0,05). Як видно з представлених даних «Плестазол» в 1,3 рази швидше зменшує агрегацію тромбоцитів на 7 добу та в 2,1 рази швидше на 60 добу в порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою. Для контролю ефективності проведеного лікування проводилось вимірювання об’єму гомілок у см., щоб прослідкувати як зменшується набряк кінцівок. Середнє арифметичне значення об’єму враженої гомілки для основної групи та групи порівняння показано на діаграмі. У пацієнтів, котрі приймали «Плестазол» на 7-й день відмічається зменшення набряку ураженої кінцівки в 2 рази. Важливим показником була наявність чи відсутність болю, а також його інтенсивність. Вираженість болю у хворих досліджували за допомогою вербальної описової шкали, запропонованої Gaston-Johansson F. та Albert M. та іншими дослідниками в 1990 році. Результати показано в таблиці №2. В основній групі пацієнтів на 60 добу застосування препарату «Плестазол» у 76,3% хворих не було болю, що на 27,7% більше, ніж в групі порівняння.

Висновки

Під впливом препарату «Плестазол» ступінь агрегації тромбоцитів зменшився у 1,5 рази на 7-й день лікування, що у 1,3 рази більше, ніж в групі хворих, які приймали ацетилсаліцилову кислоту, та в 2,1 разів – на 60 добу, що у 1,6 рази більше, ніж в групі порівняння. Зменшується набряк ураженої кінцівки в 2 рази на 7-й день прийому. Больові відчуття в нижніх кінцівках зникають у 76,3% хворих на 60 добу. Здатність препарату «Плестазол» пригнічувати активацію/агрегацію тромбоцитів, зменшувати ризик тромбозу доказує доцільність призначення його для комплексного лікування пацієнтів із ХВН нижніх кінцівок. Наявність в більшості хворих похилого віку супутньої серцево-судинної патології, отримані результати нашого дослідження дають можливість призначати цілостазол (препарат «Плестазол») для антиагрегантної терапії при захворюваннях периферичних артерій та ХВН нижніх кінцівок.

Список літератури

1.Хронические заболевания вен нижних конечностей: современный взгляд на патогенез, лечение и профілактику / В. Ю. Богачев, О. В. Голованов, А. Н. Кузнецов [ и др.] // Фарматека. – 2014. – № 20. – С. 19 – 26.
2. Оцінка комплексного лікування хронічної венозної недостатності в стадії трофічних виразок із застосуванням оксиду азоту і аплікаційних сорбентів / О.О. Біляєва, М.І. Балінська, Л.І. Уланович [та ін.] // Харківська хірургічна школа. – 2015. – №6(75). – С. 144-147.
3. Management of chronic venous disorders of the lower limbs / Nicola ideas A., Kakkos S., Eklof B. [et al.] // Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. – 2014. – № 33(2). – P. 87 – 208.
4. Загороднов А. Е. Прогностическое значение изменений регионарной микроциркуляции после корригирующих кровоток операций при хронической венозной недостаточности нижних конечностей: дисс. … канд. мед. наук: 14.00.27 / Загороднов А. Е. – М., 2006. – 94 с.
5. Музь М. І. Комплексні методи хірургічного лікування трофічних виразок нижніх кінцівок при хронічній венозній недостатності: дис. … кандидата мед. наук : 14.01.03 / Музь Микола Іванович. – К., 2015. – 164 с.
6. Оклей Д. В. Хроническая венозная недостаточность: аспекты рациональной фармакотерапии / Д. В. Оклей, С. Ю. Штрыголь // Провизор. – Харьков, 2009. – №4.
7. Allegra C., Antignani P.L. Drug therapy. In: News in phlebology / Edited by C. Allegra, P.L. Antignani, E. Kalodiki Minerva Medica. – 2013. – 55-8.
8. ESPRIT trial // Lancet. — 2006. — 9534. — Р. 448.
9. Activation of endothelial nitricoxide synthase by cilostazol via a cAMP/protein kinase A- and phosphatidylinositol3-kinase/Akt-dependent mechanism / A.Hashimoto, G.Miyakoda, Y.Hirose [et al.] // Atherosclerosis. — 2006. — 189. — Р. 350 — 357.
10. Кобза І. І. Сучасна дезагрегантна терапія у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями / І. І. Кобза, Т. Б. Рудик, Т. І. Кобза // Серце і судини. — 2014. — № 1. — C. 51—58.
11. Cilostazol Stimulates Revascularisation in Response to Ischaemia via an eNOS-Dependent Mechanism / Horia A., Shibatab R., Morisakia K. [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. — 2012. — 43, 1. — Р. 62 — 65.