Ефективність очних крапель «Травінор®» та «Дорзітім®» у лікуванні первинної відкритокутової глаукоми та деякі біоморфометричні кореляції

Резюме
Вступ. Ефективне зниження внутрішньоочного тиску є запорукою досягнення цільового тиску. Мета дослідження: вивчити ефективність препарату Травінор® (травопрост 0,004%) та комбінованого протиглаукомного препарату Дорзітім® (дорзоламід гідрохлорид 2% + тимолол малеат 0,5% ) у лікуванні первинної відкритокутової глаукоми, а також визначити морфометричні кореляції параметрів зорового нерва та центральної товщини рогівки у пацієнтів з різними стадіями первинної відкритокутової глаукоми. Матеріали та методи. До дослідження увійшли 45 пацієнтів (90 очей) з вперше виявленою відкритокутовою глаукомою І, ІІ та ІІІ стадії. Пацієнтам з внутрішньоочним тиском (ВОТ) до 24 мм рт. ст. включно призначали Травінор® у якості монотерапії, а при вищому ВОТ — комбінації Травінора® з тимололом 0,5% або Травінора ® з Дорзитимом®. Вимірювання показників ВОТ проводили через один, два та три тижні. Результати. Динаміка зниження ВОТ на монотерапії Травінором® склала 8,54 мм рт.ст. за 1 місяць спостереження (з 24,81 ± 0,93 мм рт.ст. до 16,27 ± 0,44 мм рт.ст. (p < 0,01; n = 17)) . Комбінована терапія Травінором® і тимололом 0,5% показала зниження ВОТ з 28,14 ± 3,37 мм рт.ст. до 19,52 ± 1,94 мм рт.ст. (p < 0,01; n = 19), середня різниця з вихідним ВОТ — 8,62 мм рт.ст., що становить 30,63 %. У групі комбінованого лікування Травинором® і Дорзитимом® зниження ВОТ відбувалося з 30,5 ± 1,9 мм рт.ст. до 20,62 ± 2,05 мм рт.ст. (p < 0,01; n = 9), різниця з вихідним ВОТ склала 32,93 %. Висновки. Травінор® і Дорзітім® є ефективними та безпечними препаратами для лікування глаукоми як у монотерапії, так і в комбінації.

Ключові слова
первинна відкритокутова глаукома; комбіноване лікування; травопрост; дорзоламіда гідрохлорид та тимололу малеат

Вступ
Протягом багатьох років глаукома залишалася однією з головних причин сліпоти у світі [1, 2]. Це було пов’язано з тим, що глаукома є складним багатофакторним захворюванням, зумовленим генетичною схильністю та індивідуальними анатомічними й функціональними факторами ризику [3, 4] . Протягом багатьох років основним показником, на який спиралися при постановці діагнозу та контролі стабілізації захворювання, було внутрішньоочне тиск (ВОТ). Однак сучасне уявлення про його норму та межі коливань дещо відрізняється від того, що було 20 років тому; в останні роки з’явилися поняття «толерантного» та «цільового тиску» [5, 6] . Крім того, глаукома належить до тих захворювань, які не позначаються на зорі пацієнта аж до третьої, далеко запущеної стадії захворювання, а виявлена на такій стадії глаукома часто не зупиняється ні краплями, ні оперативним лікуванням [7, 8].
Наразі, незважаючи на бурхливий розвиток методів біоморфометрії зорового нерва, ВОТ залишається динамічним показником, на який ми можемо впливати очними краплями [8, 10] . З початку 2000-х років в офтальмології з’явилися сканери для дослідження прижиттєвої структури диска зорового нерва та шарів сітківки, так звана біоморфометрія за допомогою когерентної томографії та скануючої лазерної поляриметрії [7, 9]. Це суттєво полегшило розуміння процесу атрофії зорового нерва і водночас дозволило використовувати параметри зорового нерва та волокон сітківки для скринінгу прогресування або стабілізації глаукомної атрофії. Таким чином, з’явилося поняття цільового тиску, яке набуває значення толерантного тиску в тих випадках, коли при стабільному тиску та мінімізації добових коливань не відбувається апоптоз гангліозних клітин з подальшою атрофією зорового нерва [5, 9].

Мета дослідження: вивчити ефективність зниження ВОТ за допомогою терапії очними краплями Травінор® та Дорзітім®, а також визначити морфометричні кореляції параметрів зорового нерва та центральної товщини рогівки у пацієнтів з різними стадіями первинної відкритокутової глаукоми.

Матеріали та методи
До групи дослідження увійшли 23 пацієнти (45 очей) з вперше виявленою відкритокутовою глаукомою І, ІІ та ІІІ стадії. Усі пацієнти були поінформовані про участь у дослідженні, підписали згоду на участь, протокол дослідження схвалено етичною комісією клініки та відповідає принципам Гельсінської декларації про клінічні випробування .
Офтальмологічне обстеження включало візометрію, пневмотонометрію, пахіметрію та рефрактометрію на комбінованому апараті СТ-1 (Topcon), периметрію на апараті Tomey AR ver.6.1.2 за протоколом Screening, біомікроскопію переднього та заднього відрімків ока. Визначення відкритого кута передньої камери було підтверджено під час гоніоскопії з лінзою Гольдмана. Дослідження сумарної товщини периневральних волокон оцінювали за допомогою оптичного когерентного томографа Topcon 3D OCT-2000FA plus (Ver.8.37) за протоколом 3D Disc (6,0 × 6,0 мм).
Статистичну обробку даних проводили в SPSS ver. 17 for Windows. Дослідження поля зору дозволило визначити стадії глаукоми: I стадія — у 12 очах (Mean Defect — 3,97 ± 1,75 dB) , II стадія — у 17 очей (МD — 8,98 ± 2,85 дБ), III стадія — у 16 очей (МD — 14,52 ± 2,27 дБ). Усі пацієнти мали вперше виявлену глаукому, показники вихідного ВОТ наведені в табл. 1. Вперше виявлена глаукома на І стадії захворювання була у 12 очей, а середній показник ВОТ становив 24,81 ± 0,84 мм рт.ст., кількість очей з ІІ та ІІІ стадією захворювання була майже рівною — 16 та 17 відповідно. Примітно, що первинне ВОТ на цих стадіях відрізнялося в середньому лише на 2,84 мм рт.ст., тобто на ІІ стадії вихідний тиск у групі становив 28,14 ± 3,37 мм рт.ст., а на ІІІ — 30,98 ± 2,72 мм рт.ст. Це є підставою для більш активного зниження ВОТ вже на II стадії глаукоми. Усі показники ВОТ наведено з перерахунком на центральну товщину рогівки. Оцінка гіпотензивного ефекту препарату «Травінор®» у монотерапії та «Травінор®» у комбінації з «Дорзітімом®» проводилася за групами, у яких були різні стадії глаукоми.
Згідно з рекомендаціями «Terminology and Guidelines for Glaucoma, 2017» [2], препаратом першої лінії в лікуванні глаукоми є простагландин, отже, пацієнтам з вихідним ВОТ до 24 мм рт.ст. включно призначали Травінор® (травопрост) у монотерапії. Оскільки травопрост здатний знизити ВОТ на 29–31 % [3], то очікуване середнє ВОТ у цій групі становило 16 мм рт.ст. Така терапія призначена у всіх випадках I стадії (12 очей) та у 5 очей на II стадії глаукоми. При вперше виявленому тиску 25–28 мм рт.ст. терапію розпочинали з комбінації Травінора® (травопрост) та тимололу малеату 0,5 % (12 очей із II стадією та 7 очей із III стадією глаукоми) з метою зниження ВОТ на понад 30 %. У випадках початкового тиску 29 мм рт.ст. і вище терапію починали з комбінації Травінора® (травопрост) і Дорзітіма® (дорзоламід 2% + тимолол 0,5%) — з метою зниження вихідного ВОТ більш ніж на 35 %. Цю групу склали 9 очей з III стадією глаукоми.
Кореляційний аналіз Пірсона проводили між даними товщини рогівки (мкм), сумарної товщини периневральних волокон сітківки (мкм) та лінійного (по горизонталі) співвідношення екскавації до диска зорового нерва. Останній показник є співвідношенням, а не абсолютною величиною, тому він більше підходить для порівняльного аналізу дисків різних розмірів. У дослідження включали диски зорового нерва середнього розміру 1,6–1,9 мм за горизонтальним розміром.
Статистичну значущість відмінностей у показниках ВОТ до та після застосування крапель оцінювали за допомогою критерію Стьюдента, а коефіцієнт кореляції Пірсона визначали в програмі Excel для Windows.

Результати та обговорення Усі пацієнти мали вперше виявлену глаукому, показники первинного (вихідного) ВОТ наведено в табл. 1. Монотерапія препаратом Травінор® проводилася в 12 очах з І стадією та в 5 очах — з ІІ стадією глаукоми (n = 17). Динаміка зниження ВОТ при монотерапії препаратом Травінор® склала 8,54 мм рт.ст. за 1 місяць спостереження (з 24,81 ± 0,93 мм рт.ст. до 16,27 ± 0,44 мм рт.ст. у групі). Такий результат зниження ВОТ (на 34,42 % від вихідного) став можливим завдяки сильній діючій речовині травопросту 0,004 %, що міститься в Травінорі® , та початковим змінам у трабекулярній мережі та шлеммовому каналі ока на І та ІІ стадіях захворювання. Жоден з пацієнтів не вибув із групи, побічні явища у вигляді незначного почервоніння, сльозотечі та болю спостерігалися в 4 очах. Застосуванням змащувальних засобів у очних краплях ці симптоми були усунені протягом тижня.

Таблиця 1. Показники динаміки ВОТ при використанні різних комбінацій
Травінора^® та Дорзітіма^® (mean ± SD)

Примітки: mean ± SD — показник середнього та стандартного відхилення;
p — рівень значущості;
t-критерій — критерій Стьюдента.

Комбінована терапія Травінором® і тимололом 0,5% включала 12 очей на ІІ стадії захворювання та 7 очей з ІІІ стадією процесу (n = 17). У перший тиждень лікування ВОТ у групі знизився незначно — з 28,14 ± 3,37 мм рт.ст. до 25,88 ± 2,77 мм рт.ст. (всього на 8,03 %), що можна пояснити склерозуванням трабекулярної мережі та ригідністю каналу Шлемма. Далі динаміка зниження ВОТ була більш активною, і наприкінці місяця показник у групі становив 19,52 ± 1,94 мм рт.ст. (p < 0,01), середня різниця з вихідним ВОТ — 8,62 мм рт.ст., що становить 30,63 %. Четверо пацієнтів (8 очей) скаржилися на почервоніння та різі в очах, у всіх пацієнтів симптоми зменшилися після призначення крапель з гіалуроновою кислотою 0,24%.

Таблиця 2. Біоморфометричні дані зорового нерва та рогівки
при різних стадіях глаукоми та в нормі (mean ± SD)

Загальна товщина
периневральних волокон,
мкм0,52 ± 0,0679,72 ± 8,66III стадія, n = 16485,37 ± 25,530,82 ± 0,1044,93 ± 11,02

Примітка: mean ± SD — показник середнього та стандартного відхилення.

У третій групі комбінованого лікування Травінором® і Дорзітімом® (9 очей з ІІІ стадією глаукоми) ВОТ знижувався повільно і через 2 тижні становив 23,43 ± 2,84 мм рт.ст. (23,5 % від вихідного). Через 3 тижні середній показник ВОТ на ІІІ стадії глаукоми становив 23,62 ± 2,05 мм рт.ст., а ще через тиждень — 20,62 ± 2,05 мм рт.ст. (p < 0,01), різниця з вихідним ВОТ становила 32,93 %. Застосування трьох діючих речовин у двох очних формах має ефект потенціювання, а також підвищує дотримання пацієнтами режиму лікування [1]. У 2 пацієнтів (по одному оку з ІІІ стадією глаукоми) цільовий тиск не було досягнуто, їх було направлено до офтальмохірурга. Слід зазначити, що на ІІІ стадії глаукоми для збереження життєздатності аксонів зорового нерва згідно з рекомендаціями Terminology and Guidelines for Glaucoma, 2017 [2], ВГД слід утримувати в межах 17–19 мм рт.ст., особливо з огляду на те, що при гоніоскопії у половини таких пацієнтів відзначалася виражена змішана пігментація кута передньої камери та вузький профіль кута.

Оскільки всім пацієнтам проводили оптичну когерентну томографію зорового нерва, то представляє інтерес аналіз деяких біоморфометричних показників. У кореляційний аналіз Пірсона включили товщину рогівки, сумарну товщину периневральних волокон сітківки та показник лінійного співвідношення екскавації до диска. Дані варіювали залежно від стадії вперше виявленої глаукоми. Так, на І стадії товщина волокон була найбільшою і становила 79,72 ± 8,66 мкм, що незначно нижче норми — 83,14 ± 7,94 мкм. На ІІ стадії — 60,29 ± 12,08 мкм, а на ІІІ стадії — 44,93 ± 11,02 мкм, що становить 29 % від товщини волокон у здоровому нерві. Лінійне співвідношення екскавації до диска прогресивно збільшувалося від І до ІІІ стадії, при цьому у маленьких дисках діаметром 1,6–1,7 мм екскавація на ІІІ стадії захворювання становила в середньому 0,75, тоді як у великих — до 0,98. Кореляційний аналіз Пірсона виявив позитивний зв’язок між товщиною периневральних волокон і центральною товщиною рогівки (+0,54), тобто у пацієнтів з тонкою рогівкою спостерігається більше стоншення периневральних волокон. Негативний кореляційний коефіцієнт (–0,51) було отримано між товщиною рогівки та величиною екскавації. В очах з тонкою рогівкою спостерігалася більша екскавація, що, ймовірно, пов’язано з тоншою lamina cribrosa, більшим продавлюванням волокон у диску зорового нерва в бік орбіти — у більшості таких очей спостерігається ІІІ стадія глаукоми.

Висновки
1. У пацієнтів з вперше виявленою глаукомою схема призначення гіпотензивних препаратів залежить від вихідного ВОТ, стадії глаукоми та ступеня ураження нервових волокон диска та сітківки.
2. У пацієнтів з І та ІІ стадією глаукоми застосування монотерапії Травінором® (травопрост) дало зниження тиску з 24,81 ± 0,93 мм рт.ст. до 16,27 ± 0,44 мм рт.ст. протягом місяця, що становить 34,42 % від вихідного ВОТ.
3. Комбіноване застосування Травінора ® та тимололу 0,5 % дозволило знизити ВОТ у середньому на 8,62 мм рт. ст. у групі, що становить 30,63 % від вихідного рівня. Такий вид лікування показаний пацієнтам із ІІ та ІІІ стадією глаукоми при помірному підвищенні ВОТ до 28 мм рт. ст. з метою зниження вихідного ВОТ більш ніж на третину та мінімізації його добових коливань.
4. Для пацієнтів з вперше виявленою ІІІ стадією глаукоми та вихідним ВОТ вище 28 мм рт.ст. доцільно відразу призначати три діючі гіпотензивні препарати у двох очних формах — краплі Травінор® та Дорзітім®.
5. Кореляційний аналіз морфометричних показників диска та товщини рогівки підтвердив дані про більш розвинені стадії глаукоми та більшу атрофію нервових волокон в очах з тонкою рогівкою — менше 485,37 мкм.

Клінічний приклад
Пацієнтка М., 56 років, звернулася зі скаргами на зниження зору правого ока. Після обстеження виявлено ВОТ правого ока 30 мм рт.ст., а лівого — 25 мм рт.ст., пахіметрія — 544 мкм. Гострота зору OD = 0, 4|0,7 c sph + 1,0 D; OS = 0,3|0,9 c sph + 1,5 D. Діагноз: гіперметропія слабкого ступеня та початкова катаракта обох очей. Відкритокутова глаукома IIIВ правого ока та відкритокутова глаукома IIА лівого ока.
При біомікроскопії обох очей картина ідентична: очі спокійні, рогівка прозора, кут передньої камери відкритий, пігментація ендогенна середнього ступеня вираженості. В обох очах малюнок райдужки чіткий, псевдоексфоліації та атрофії пігментного листка немає. У кришталиках — початкові помутніння задніх кортикальних шарів. У склоподібному тілі — помірно виражена ниткоподібна деструкція. На очному дні: диск зорового нерва обох очей блідий, межі чіткі. Екскавація зорового нерва правого ока 0,8, лівого — 0,4, значний зсув судинного пучка в назальну сторону, більш виражений у правому оці. Артерії звужені, склерозовані, вени широкі, помірно звивисті. Макула та периферичні відділи в обох очах — без патології.
Оскільки первинне ВОТ у правому оці перевищувало 28 мм рт.ст., було призначено комбіновану терапію: Травінор® на ніч, Дорзітім® 2 рази на день. У ліве око призначено Травінор® на ніч у поєднанні з тимололом 0,5% двічі на день. За місяць лікування ВОТ у правому оці знизилося на 9 мм рт.ст. і становило 21 мм рт.ст., а в лівому — на 7 мм рт.ст. і становило 18 мм рт.ст.
Вивчення параметрів зорового нерва та товщини периневральних волокон проводилося за протоколом 3D Disc (6,0 × 6,0 мм), результати аналізу представлені на рис. 1. Середній розмір спостерігається в обох зорових нервах (правий 1,85 і 1,95 мм, а лівий — 1,8 і 1,84 мм по горизонталі та вертикалі відповідно), а широка та глибока екскавація — лише в правому зоровому нерві, в якому підтверджується III стадія глаукоми за даними периметрії. У правому зоровому нерві (рис. 1) виявлено сім червоних секторів стоншення периневральних волокон, а в лівому — п’ять червоних секторів, що свідчить про значні процеси апоптозу в нервових волокнах обох очей. Лінійне співвідношення екскавації до диска (Linear CDR) у правому оці становить 0,93, а в лівому — 0,66 при нормі 0,5. В результаті об’єм нейроретинального пояска (Rim Volume) навіть у кращому лівому оці з II стадією глаукоми становить 0,15 мм3 при нормі 0,3 мм3. У правому оці об’єм нейроретинального пояска в 10 разів менший за норму і становить 0,03 мм3, що передбачає жорсткий контроль ВОТ та його максимально можливе зниження за допомогою очних крапель Травінор® та Дорзітім® для збереження волокон нерва та поля зору.

Список літератури
1. Аліфанова Т.А., Гладченко Ю.Ю., Чуйко О.Л. Інвалідність внаслідок патології органу зору в Україні // Філатовські читання: науково-практична конференція офтальмологів з міжнародною участю, присвячена 75-річчю заснування Інституту ім. В.П. Філатова: тези доповідей. — Одеса, 2011. — С. 340.
2. Європейське товариство глаукоми: Термінологія та клінічні настанови щодо глаукоми, 4-те видання — Розділ 3: Принципи та варіанти лікування за підтримки Фонду EGS // Br. J. Ophthalmol. — 2017. — 101 (6). — 130–195.
3. Риков С.О., Бурдей А.В., Зябліцев С.В., Могілевський С.Ю. Прогнозування розвитку та прогресування первинної відкритокутової глаукоми на підставі визначення поліморфізмів генів глутатіон-S-трансферази // Офтальмол. журн. — 2018. — № 4. — С. 11-16.
4. Всесвітня організація охорони здоров’я. Сліпота та порушення зору (станом на жовтень 2017 р.). http://www.who.int/newsroom/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-imp…
5. Нестеров А.П. Глаукома. — М.: Медичне інформаційне агентство, 2008. — 360 с.
6. Weinreb R.N., Aung T., Medeiros F.A. Патофізіологія та лікування глаукоми: огляд // JAMA. — 2014. — 311. — 1901–11. [PMID: 24825645].
7. Риков С.О., Кондратенко Ю.М., Лаврик Н.С., Макаренко І.А., Видиборець С.В. Дослідження стану диска зорового нерва після двоетапного хірургічного лікування первинної відкритокутової глаукоми за результатами скануючих лазерних методів діагностики // Архів офтальмології України.

— 2014. — Т. 2, № 1. — С. 12–19. Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/aroft_2014_2_1_5.
8. Клюєв Г.О., Головкін В.В. Оцінка ефективності застосування комбінації препаратів Дорзамед і Тимолол 0,5% при лікуванні первинної відкритокутової глаукоми // Офтальмол. журн. — 2016. — № 2. — С. 44–46.
9. Завгородня Н.Г., Пасечникова Н.В. Новий погляд на стару проблему. — Запоріжжя: Орбіта-Юг, 2010. — 192 с.
10. Термінологія та клінічні настанови Європейського товариства глаукоми щодо глаукоми, 4-те видання — Розділ 2: Класифікація та термінологія, підтримані Фондом EGS // Br. J. Ophthalmol. — 2017. — 101 (5). — 73–127. Конфлікт інтересів. Не заявлено.