Ефективність альфа-ліпону при лікуванні хворих на стеатоз печінки, поєднаний з хронічним некалькульозним холециститом, та його вплив на показники ліпопероксидації

Вступ

Згідно даних клініко-епідеміологічних досліджень, захворюваність на хронічну патологію печінки та жовчовивідних шляхів (ЖВШ) як в Україні, так і в інших країнах СНД, за останні 10–15 років суттєво збільшилася, при цьому поряд з хворобами вірусного ґенезу, а також алкогольними ураженнями печінки, за останні десятиріччя підвищилося кількість хворих на стеатоз печінки (СП) [11, 12]. Клінічний досвід показує, що СП досить часто сполучається з іншою хронічною патологією гепатобіліарної системи, зокрема з хронічним некалькульозним холециститом (ХНХ) [4, 7, 11, 18]. У патогенетичному плані розвиток СП в теперішній час повязують, поперед усього, з виникненням розладів метаболічного гомеостазу, в розвитку яких суттєве значення займає активація процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [6, 16, 17]. У той же час посилення активності ліпопероксидації характерно також для хворих з хронічною патологією ЖВШ [3, 6, 13]. Виходячи з цього, можна вважати, що при лікуванні такої сполученої патології доцільно до лікувального комплексу включати препарати гепатозахисної та антиоксидантної дії. Нашу увагу привернула можливість застосування в комплексі патогенетичного лікування хворих на СП, поєднаний з ХНХ, сучасного препарату з гепатопротекторними та антиоксидантними властивостями альфа-ліпону [1].

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами: робота виконувалася у зв’язку з реалізацією комплексної науково-дослідницької роботи (НДР) Луганського державного медичного університету і являє собою фрагмент теми НДР «Клініко-патогенетичні особливості стеатогепатиту у хворих на хронічний некалькульозний холецистит, лікування та реабілітація» (№ держреєстрації 0109U007769).

Метою роботи було вивчення впливу альфа-ліпону на показники перекисного окислення ліпідів у хворих на СП, поєднаний з ХНХ.

Матеріали та методи дослідження

Під спостереженням було 86 хворих зі встановленим експертним шляхом діагнозом СП, поєднаний з ХНХ. Вік обстежених пацієнтів складав від 23 до 50 років, з них чоловіків було 32 (47,8%), жінок — 35 (52,2%). Для реалізації мети роботи обстежені пацієнти були розподілені на дві групи — основну (44 особи) та групу зіставлення (42 хворих), що були рандомізовані за віком, статтю, тяжкістю перебігу СП і ХНХ.

Хворі обох груп отримували загальноприйняте лікування СП, поєднаного з ХНХ, у відповідності до Стандартизованих протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Гастроентерологія» (Наказ МОЗ України № 271 від 13. 06. 2005 р.), а саме: гепатозахисні препарати (сенеціале Н, карст або сілібор), спазмолітики, антигістамінні засоби, ферментні препарати, за показами — фізіотерапевтичні процедури. Крім того, хворі основної групи додатково отримували альфа-ліпон по 0,6 г (2 таблетки) одноразово вранці протягом 2–3 місяців поспіль.

Альфа-ліпон зареєстрований в Україні (реєстраційне посвідчення № UA4766/01/01 та дозволений для клінічного застосування (Наказ МОЗ України від 20.07.06 р., № 499) [1]. Альфа-ліпон — це препарат альфа-ліпоєвої (тіоктової) кислоти, яка володіє антиоксидантним, антитоксичним, гепатопротекторним ефектами, підвищує стійкість кліток до гіпоксії, грає важливу роль в розщеплюванні білків, вуглеводів, ліпідів, окисленні жирних кислот, а також позитивно впливає на швидкість основного обміну [1, 10].

Лабораторні дослідження при виконанні роботи включали клінічний аналіз крові і сечі [15]. Інтенсивність пероксидації ліпідів оцінювали за вмістом у крові хворих кінцевого продукту ПОЛ — малонового діальдегиду (МДА) [2] та проміжних речовин — дієнових кон’югатів (ДК) [5], рівень яких вивчали спектрофотометрично, а також за показником перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Біохімічні показники, які характеризують активність ПОЛ, вивчали в динаміці: до початку лікування та після його завершення та оцінювали в комплексі з клінічними даними.

Статистичну обробку результатів здійснювали на персокомп’ютері AMDAthlon2000+ MHzметодом одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм [8]. При цьому обовязково враховували основні принципи застосування статистичних методів в клінічних дослідженнях ефективності лікарських препаратів [9].

Отримані результати та їх обговорення

До початку лікування у хворих на СП, поєднаний з ХНХ, мали місце скарги на загальну слабкість, нездужання, порушення сну, підвищену втомлюваність, дративлівість, емоційну лабільність, тяжкість або біль в правому підребер’ї, при об’єктивному дослідженні було відмічено наявність субіктеричності або блакитності склер, обкладеність язику брудним білим або жовтуватим нальотом, при фізикальному обстеженні — гепатомегалія, помірна чутливість печінкового краю при пальпації, позитивні симптоми Мерфі та Ортнера. При сонографічному обстеженні у хворих, які були під наглядом, були виявлені луноознаки стеатозу — збільшення розмірів печінки, підвищення ехогенності паренхіми, розмитий судинний малюнок, нечітка візуалізація діафрагмального контуру печінки, а також потовщення стінок жовчного міхура більш 4 мм, у частини пацієнтів — деформація міхура спайками або перетяжками, наявність в порожнині міхура концентрованої жовчі.

При біохімічному обстеженні, що характеризує функціональний стан печінки, у хворих на СП, поєднаний з ХНХ, було виявлено помірне збільшення рівня у сироватці крові загального білірубіну (в межах 21,5–25,5 мкмоль/л), підвищення вмісту у крові фракції прямого (зв’язаного) білірубіну у межах 5,2–7,8 мкмоль/л, підвищення активності

АлАТ в межах 0,8–1,7 моль/год-л та АсАТ в межах 0,7–1,3 ммоль/год-л, показник тимолової проби був збільшений в межах 6–8 од. Таким чином, у обстежених хворих мали місце порушення з боку так званих функціональних проб печінки, тобто біохімічні ознаки загострення хронічного патологічного процесу у печінковій паренхимі.

При проведенні спеціальних біохімічних досліджень до початку лікування у обстежених хворих на СП, поєднаний з ХНХ, відмічалася наявність однотипових порушень біохімічних показників, що характеризують стан процесів ПОЛ, а саме — підвищення концентрації метаболітів ліпопероксидації — як МДА, так і ДК в крові (табл. 1).

Таблиця 1. Показники ПОЛ у хворих на СП, поєднаний з ХНХ, до початку лікуванння (М±т)

Примітки: в табл. 1, 2 достовірність відмінності по відношенню до показника норми:* — при Р<0,05, ** — при Р<0,01, *** — при Р<0,001; стовпчик Р — достовірність відмінності між показниками основної групи і групи зіставлення.

В цілому концентрація кінцевого продукту ПОЛ — МДА в основній групі в цей період дослідження була в середньому в 2,14 рази вище за норму (Р<0,01), в групі зіставлення — в 2,11 рази (Р<0,01). Вміст в крові хворих основної групи проміжних продуктів ПОЛ — ДК був підвищений в середньому в 2,0 рази щодо норми (Р<0,01), в групі зіставлення — в 1,98 рази (Р<0,01). Показник ПГЕ в основній групі хворих на СП, поєднаний з ХНХ, складав до початку лікування 9,2±0,3%, тобто був збільшений в середньому в 2,63 рази щодо норми (Р<0,001). У групі зіставлення рівень ПГЕ до початку лікування складав 9,1±0,3%, тобто був підвищений в 2,6 рази стосовно норми (Р<0,001). Достовірних відмінностей між показниками ліпопероксидації в основній групі і групі зіставлення не знайдено (Р>0,1), що свідчило про їхню однотиповість.

При повторному обстеженні після завершення курсу лікування було встановлено, що майже у всіх хворих основної групи концентрація продуктів ПОЛ в сироватці — МДА і ДК під впливом альфа-ліпону суттєво знижалася та досягала верхньої межі норми. В групі зіставлення, не дивлячись на певну позитивну динаміку даних показників, їх рівень знижався менш суттєво та залишався вірогідно вище за норму і в осіб основної групи, що свідчило про збереження підвищеного активності процесів ліпопероксидації (табл. 2).

Таблиця 2. Показники ПОЛ у хворих на СП, поєднаний з ХНХ, після завершення лікування (М±т)

Дійсно, концентрація МДА в крові в цей період у хворих групи зіставлення була в середньому в 1,63 рази вище за норму (Р<0,01) і в 1,58 рази вище, ніж в основній групі, пацієнти якої отримували ентобан (Р<0,05). Рівень проміжних продуктів ліпопероксидації — ДК в крові хворих групи зіставлення в цей період обстеження був в середньому в 1,52 рази вище за норму (Р<0,01) і в 1,5 рази — вище концентрації ДК в крові хворих основної групи (Р<0,05). Показник ПГЕ в основній групі знизився до верхньої межі норми, а у хворих з групи зіставлення складав на вказаний момент обстеження 7,6±0,24%, що в 2,1 рази вище за норму (3,5±0,2; Р<0,01) і відповідно в 2 рази вище стосовно аналогічний показник в основній групі.

В клінічному плані в основній групі хворих на СП, поєднаний з ХНХ, яка в комплексі лікування додатково отримувала метаболічно активний препарат альфа-ліпон, відмічалося прискоренням зникнення клінічної симптоматики ураження гепатобіліарної системи та нормалізація загального стану обстежених пацієнтів. Поряд з прискоренням ліквідації клінічної симптоматики загострення захворювання, у хворих основної групи, яка отримувала альфа-ліпон, відмічено позитивний вплив даного препарату на біохімічні показники, що характеризують функціональний стан печінки. У пацієнтів групи зіставлення на момент завершення лікування у 13 осіб (30,9%) мали місце залишкові явища загострення СП, поєднаного з ХНХ, у вигляді збереження астенічного або астено-невротичного синдрому, наявності дискомфорту у правому підребер’ї, гіркоти у роті, помірної гепатомегалії, що потребує проведення в них у подальшому заходів медичної реабілітації.

Таким чином, одержані нами дані дозволяють вважати, що застосування альфа-ліпону в комплексному лікуванні хворих на СП, поєднаний з ХНХ, має чітко виражені переваги в порівнянні із загальноприйнятою терапією, оскільки сприяє досягненню клінічної ремісії захворювання. Відмічений позитивний вплив альфа-ліпону на показники ПОЛ, що свідчить про патогенетичне значення використання данного препарату. Отримані результати дозволяють вважати, що включення альфа-ліпону до комплексу лікувальних заходів при СП, поєднаному з ХНХ, є клінічно доцільним та перспективним, що дозволяє рекомендувати застосування даного препарату в комплексній терапії хворих із вказаною патологією.

Висновки:

1. До початку лікування у хворих на СП, поєднаний з ХНХ, мали місце скарги на загальну слабкість, нездужання, порушення сну, підвищену втомлюваність, дративлівість, емоційну лабільність, тяжкість або біль в правому підребер’ї, при об’єктивному дослідженні було відмічено наявність субіктеричності або блакитності склер, обкладеність язику брудним білим або жовтуватим нальотом, при фізикальному обстеженні — гепатомегалія, помірна чутливість печінкового краю при пальпації, позитивні симптоми Мерфі та Ортнера. У всіх хворих з наявністю СП були виявлені сонографічні ознаки стеатозу. При біохімічному обстеженні було виявлено помірне збільшення рівня у сироватці крові загального білірубіну, підвищення вмісту у крові фракції прямого білірубіну, підвищення активності АлАТ та АсАТ, збільшення показника тимолової проби.
2. У хворих на СП, поєднаний з ХНХ, до початкупроведення лікування відмічено вірогідне зростання вмісту у крові метаболітів ПОЛ — кінцевого (МДА) — в середньому в 2,12 рази та проміжних (ДК) — в 2,0 рази; інтегральний показник ПГЕ був збільшений в цей період обстеження у середньому в 2,6 рази. Це свідчить про наявність у пацієнтів з наявністю СП, поєднаного з ХНХ, ознак активації процесів ліпопероксидації.
3. Застосування альфа-ліпону у лікуванні хворих на СП, поєднаний з ХНХ, сприяло зменшенню та навіть нормалізації вмісту у крові продуктів ПОЛ — як кінцевого (МДА), так і проміжних (ДК), а також інтегрального показника ПГЕ, що свідчить про реалізацію антиоксидантного ефекту даного препарату. У пацієнтів групи зіставлення, які отримували лише загальноприйняті засоби лікування динаміка вивчених біохімічних показників була суттєво менш виражена. При цьому рівень МДА у сироватці залишався у в середньому в 1,58 рази вище норми, вміст ДК — в 1,5 рази; інтегральний показник ПГЕ на момент завершення лікування перевищував норму в 2,0 рази. В цілому отримані дані свідчать про збереження надмірної активації процесів ліпопероксидації при застосуванні лише загальноприйнятих засобів лікування хворих на СП, поєднаний з ХНХ.
4. Таким чином, використання альфа-ліпону у хворих на СП, поєднаний з ХНХ патогенетично обгрунтовано, клінічно ефективно, що дозволяє вважати перспективним його використання в комплексі лікування хворих з даною коморбідною патологією.

Література:

1. Альфа-ліпон: інструкція для медичного застосування / Затверждена 20.07.06 р. Наказом МОЗ України № 499.
2. Андреев Л.И. Методика определения малонового диальдегида / Л.И. Андреев, Л.А. Кожемякин // Лабораторное дело. — 1988. — № 11. — С. 41–43.
3. Боброннікова Л.Р. Система ПОЛ-АОЗ за коморбідного поєднання хронічного безкам’яного холециститу / Л.Р. Боброннікова // Сучасна гастроентерологія. — 2008. — №2 (40). — С. 14 — 16.
4. Бутов М.А. Дисфункции билиарного тракта: диагностика, медикаментозная коррекция / М.А. Бутов, В.Б. Ардатова, С.В. Шелухина. — Рязань, 2004. — 39 с.
5. Гаврилов Б.В. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов / Б.В. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лабораторное дело. — 1988. — № 2. — С. 60–63.
6. Гріднєв О. Є. Перекисне окиснення ліпідів і печінка / О.Є.Гріднєв // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 5 (25). — С. 80–83.
7. Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей / Р. А. Иванченкова. — М.: Атмосфера, 2006. — 416 с.
8. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологическихисследованиях с использованием Ехсеї / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. — Киев: Морион, 2000. — 320 с.
9. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. — Киев: Морион, 2002. — 160 с.
10. Лукьянчук В.Д. Современный взгляд на фармакологию а-липоевой кислоты / В. Д. Лукьянчук, О. Д. Немятых // Журнал практичного лікаря. — 2003. — № 3. — С. 61–64.
11. Москаленко В.Ф. Заболевания гепатобилиарной системы (распространенность, нерешенные проблемы) / В.Ф. Москаленко, Н.В. Харченко, М.В. Голубчиков: зб. наук. праць співр. КМАПО ім. П. Л. Шупика. — 2000. — Вип. 9, Кн. 4. — С. 5 — 10.
12. Харченко Н.В. Клиническая гастроэнтерология / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина, Н.Д. Опанасюк. — Киев: Здоровья, 2000. — 448 с.
13. Скворцов В.В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / В. В. Скворцов // Гепатология. — 2003. — № 3. — С. 7–13.
14. Ткач С.М. Современные подходы к диагностике и лечению стеатогепатитов / С.М. Ткач // Сучасна гастроентерологія. — 2007. — № 6 (38). — С. 25–29.
15. Унифицированные биохимические методы обследования больных: метод. рекоменд. / под ред. Л. Л.Громашевской. — Киев: МЗ Украины, 1990. — 64 с.
16. Фадеенко Г.Д. Факторы транскрипции и молекулярные медиаторы стеатоза печени / Г. Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко // Український терапевтичний журнал. — 2005. — №1. — С. 100106.
17. Day C.P. Steatohepatitis: a tale of two hits / C.P. Day, O.F. James // Gastroenterology. — 1998. — Vol.114. — P. 842–845.
18. Elshtein N. Polymorbidity in gastroenterological practic / N. Elshtein// Acta Medico. — 2006. — № 5. — Р. 70–73.
19. Трофименко О.М. Ефективність альфа-ліпону при лікуванні хворих на стеатоз печінки поєднаний з хронічним некалькульозним холециститом та його вплив на показники ліпопероксидації // Український медичний альманах. — 2010. — Т.13, № 3. — С. 197–199.