Продукція

Препарати зареєстровані в Україні

І.М.Гудз, О.І.Гудз Івано-Франківський національний медичний університет

Вплив цілостазолу на віддалені результати ендоваскулярних та реконструктивних втручань на магістральних артеріях

Резюме. Представлено огляд останніх даних світової літератури щодо розширення показів до застосування цілостазолу у хворих із судинною патологією. Констатовано, що тривале призначення цього препарату здатне знизити ризик розвитку рестенозу і повʼязаних із ним ускладненнями після ендоваскулярних та реконструктивних втручань як на стегново-підколінному сегменті, так і на сонній артерії.

Ключові слова: цілостазол, результати, втручання, магістральні артерії

Відновні втручання залишаються основним методом лікування при оклюзійно-стенотичних ураженнях (як правило, атеросклеротичного генезу) магістральних артерій. Традиційно при поширених оклюзіях виконуються артеріальні реконструкції двох типів – ендартеректомія та шунтування (протезування). Кожен із них має свої покази, своїх прихильників, переваги і недоліки, але правильне виконання їх здатне забезпечити належні результати (наприклад, збереження кінцівки при її ішемії, профілактика ішемічного інсульту при ураженні сонних артерій тощо). Тривалість функціонування зони артеріальних реконструкцій залежить від багатьох чинників: виду реконструкції (автологічна чи алопластична), швидкості прогресування неоінтимальної гіперплазії, стану згортальної системи крові, корекції порушень ліпідного обміну тощо. Патогенетично обгрунтоване призначення тривалого прийому дезагрегантних чи антикоагулянтних препаратів може подовжити показники прохідності після дезоблітерації артерій та шунтуючих операцій [17]. Проте з часом все ж таки в зонах анастомозів, артеріальних латок чи в місці ендартеректомії розвиваються стенози як наслідок розростання неоінтими – блокування цих процесів залишається одною із невирішених проблем сучасної реконструктивної хірургії. Впровадження ендоваскулярної хірургії у вигляді балонної дилятації з/без стентуванням здавалось би повинно було усунути не тільки травматичність, але й ряд недоліків відкритих реконструкцій. Проте виявилось, що процес ангіопластики артерій супроводжується значною травматизацією її стінки із виділенням великої кількості активних речовин, які викликають ангіоспазм, посилення запальних процесів, а також стимуляторів розвитку неоінтими. Як наслідок цього – розвиток рестенозів (РС) чи оклюзій в зоні втручання. Впровадження методики стентування (особливо стентів, імпрегнованих медикаментами проти гіперплазії неоінтими) дозволило покращити результати після ендоваскулярних втручань. Проте у віддаленому періоді зона втручання залишається «слабим» місцем із високим ризиком реоклюзії. Експериментальні та клінічні дослідження останніх років присвячуються вивченню впливу різних фармакологічних препаратів на сповільнення процесів розвитку процесів гіперплазії неоінтими (ПГН) після ендоваскулярних та реконструктивних втручань.

Метою даної роботи було провести аналіз даних світової літератури щодо можливості використання цілостазолу для запобігання прогресування ПГН і тим самим покращенню наслідків відновних артеріальних втручань.

Эдиний на сьогодні Цілостазол (ЦС) в Україні випускається Київським вітамінним заводом під назвою “Плестазол») і представляє собою похідний хінолінону, який інгібує фосфодіестеразу третього типу із наступним підвищенням вмісту цАМФ у тромбоцитах, гладких мʼязах судин, ендотеліальних клітинах. Основними наслідками такого впливу є виражене пригнічення активації/агрегації тромбоцитів, зменшення ризику тромбозу, збільшена продукція окису азоту та вазодилятація. Окрім цього, в експериментах було показано, що ЦС має здатність гальмувати проліферацію гладкомʼязових клітин, підвищувати вміст в крові ліпопротеїдів високої щільності і зменшувати - тригліцеридів, а також сприяти ангіогенезу та гальмувати запальні процеси [3,7,16]. Було показано, що ЦС гальмує в більшій ступені агрегацію тромбоцитів ніж ацетилсаліцилова кислота, а також має вираженіший дезагрегантний ефект ніж тіклопідин (при цьому час кровотечі не подовжується) [12]. Селективна інгібіція агрегації тромбоцитів під дією ЦС не супроводжується його впливом на синтез простацикліну і не веде до пригнічення функції ендотеліальних клітин. Офіційно ЦС був дозволений FDA (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів, США) у 1999 році для лікування пацієнтів із «переміжною» кульгавістю. Згідно останніх рекомендацій TASC II ЦС відводиться особлива роль (при лікуванні вказаної категорії пацієнтів) у вигляді наступної рекомендації: 3-6 місячні курси прийому ЦС повинні бути фармакотерапією вибору для пацієнтів із «переміжною» кульгавістю, що підтверджується подовженням безбольової ходьби на біговій доріжці та поліпшенням якості життя (ступінь доказовості А) [17]. Проте за останнє десятиліття спостерігається значний ріст клінічного інтересу до ЦС у звʼязку із його антипроліферативними та дезагрегатними властивостями, а також здатністю гальмувати запальні процеси в стінці артерії. Слід зауважити, що більшість досліджень щодо можливості застосовувати ЦС після різноманітних оперативних втручань були проведені у Японії. Це пояснюється тим, що в цій країні ЦС має офіційно дозволені ширші покази щодо застосування. Особливий інтерес проявили в цьому відношенні інтервенційні кардіологи, оскільки після стентувань вінцевих артерій процент РС залишається високим. У 2012 році був опублікований мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень щодо впливу ЦС на показники рестенозу після черезшірних коронарних втручань [6]. 12 досліджень, в які було включено 5655 пацієнтів, засвідчили, що доповнення ЦС до традиційної подвійної антитромбоцитарної терапії після ендоваскулярних коронарних втручань у віддаленому періоді суттєво знижувало частку хворих із РС (відносний ризик 0,57 при 95%) та потребу повторної реваскуляризації (відносний ризик 0,62 при 95%). При цьому не спостерігалось наростання ризику побічних ефектів (в першу чергу кровотеч). Подібні результати представлені й в інших публікаціях [2, 9]. В дослідженні OPTIMUS-2 було також показано, що від доповнення ЦС у вказаної категорії хворих особливо «виграють» ті, у кого є супровідний цукровий діабет [1].

Для судинних хірургів більший інтерес представляє можливість використання позитивних ефектів ЦС для попередження ПГН в зоні артеріальної реконструкції. При коротких оклюзіях чи стенозах поверхневої стегнової артерії згідно настанов TASC II операцією вибору залишається ангіопластика [17]. За останні роки в клініках України констатується збільшення ендоваскулярних процедур на цій артерії, але, не дивлячись на призначення подвійної антитромбоцитарної терапії, протягом першого року більше ніж в половині випадків виникає РС чи оклюзія [8]. При аналізі публікацій, присвячених цій проблемі, спочатку слід виділити дослідження, в яких вивчався вплив ЦС на результати лише ангіопластики (без стентування). O.Iida, Y.Soga [10] вказують, що після балонної ангіопластики артерій вище колінного суглобу протягом 3 міс у 70% виникають РС. Призначення даній категорії пацієнтів постійного прийму ЦС призвело до того, що через рік показник прохідності склав 58,1±4,6%, а кінцівку було збережено 86±2,7% хворих. Окрім цього тривалість загоєння некрозів у хворих із критичною ішемією кінцівки скорочувалась із 117±79 днів до 97±10 днів. Все ж таки останні дослідження по вивченню ЦС включають тільки пацієнтів, у яких ангіопластика доповнювалась стентуванням. В одному дослідженні було порівняно ЦС та тіклопідін в плані частки РС після стентування стегново-підколінного сегменту [13]. Через 12 міс показники прохідності для групи ЦС склали 100%, а тіклопідіну – 39%, а через 24 міс показники становили відповідно 75% та 30%, що свідчить про явні переваги тривалого прийому ЦС. В дослідження STOP-IC було включено 200 пацієнтів (13 центрів) після імплантації нітинолових стентів в стегново-підколінному сегменті [11]. Первинною точкою був процент ангіографічно підтвердженого РС після 12 міс (порівнювали групи аспірин та аспірин+ЦС). Отже, у групі із ЦС частка РС склала 20%, а для аспірину – 49%, при цьому частка серцево-судинних ускладнень та побічних ефектів була однаковою в обох групах. Представлені також результати використання ЦС для покращення наслідків стентування артерій, розміщених нижче колінного суглобу: у 63 пацієнтів із критичною ішемією кінцівки було імплантовано стенти після попередньої ангіопластики балонами, покритими палітакселом (препарат, що інгібує проліферацію гладкомʼязових клітин) [21]. В групі ЦС були нижчими частка РС (56% проти 86%), реоклюзій (20,5% проти 42,1%) і потреби у повторній реваскуляризації (27,5% проти 49,1%). На даний період очікуються результати досліджень щодо вивчення наслідків тривалого застосування ЦС після ангіопластики балонами, просоченими різними препаратами із антипроліферативними властивостями, а також стентувань дистальних артерій нітиноловими стентами, які самостійно розпрямляються [19, 26].

Значний інтерес представляє вивчення доцільності тривалого застосування ЦС після стегново-дистальних шунтувань. В цьому відношенні нами знайдено в літературі тільки одну роботу із чітким критеріями, де було порівняно результати показників прохідності стегново-підколінних ПТФЕ протезів залежно від того приймав пацієнт ЦС чи варфарин [18]. На протязі послідуючого 5-річного спостереження статистично достовірної різниці між обома групами не констатовано. Отже, тут можна констатувати «відносні» переваги ЦС, оскільки він не потребує регулярних контролів стану згортальної системи крові. В іншому, недавно опублікованому дослідженні, було проведено ретроспективний аналіз впливу ЦС на загоєння ішемічних некрозів [20]. Було показано, що тривалий прийом ЦС на 20% покращував шанс на загоєння трофічних розладів і в багатьох випадках не виникало потреби проводити артеріальну реконструкцію. На жаль, не було знайдено публікацій, присвячених впливу ЦС на результати автологічних реконструкцій. Побічним обґрунтуванням про все ж таки доцільність призначення ЦС після автовенозних шунтувань може бути результат, наведений у експериментальних дослідженнях [14, 27]. В них вивчались морфологічні зміни (неоінтимальна гіперплазія) у місцях імплантації венозної вставки в артеріальний сегмент. При цьому у одній групі ззовні на цю зону вносили гель, що містив ЦС. Пригнічення ПГН під впливом ЦС було доказано імуногістохімічно і це дозволило знизити частку РС в зоні дистального анастомозу з 78,9% до 54,2%. Що цікаво, що дослідження було ініційоване, не судинними, а кардіохірургами через проблему розвитку стенозу після аорто-коронарних шунтувань.

Ще однією артеріальною зоною, де часто проводяться реконструктивні втручання і з часом можливий розвиток РС є біфуркація сонної артерії. Дезоблітерація цієї зони є визнаним оперативним заходом, який може попередити розвиток ішемічного інсульту. Група японських хірургів обстежила 82 хворих, яким було проведена каротидна ендартеректомія і половині призначався ЦС, решті – інші дезагрегатні засоби [28]. РС та прогресування ураження на контралатеральній біфуркації не спостерігалось в групі ЦС, але в контрольній групі у 16% пацієнтів такі явища були виявлені. Був також проведений мета-аналіз 5 рандомізованих контрольованих досліджень щодо впливу ЦС на прогресування товщини каротидних інтими та медії [5]. Доказано, що тривалий прийом ЦС корелює зі значним сповільненням росту атеросклеротичного ураження стінки сонної артерії: група ЦС мала переваги над всіма іншими підгрупами (плацебо, аспірин, подвійна антитромбоцитарна терапія). В іншому дослідженні симптомні пацієнти протягом 5 років приймали ЦС або інші дезагрегатні препарати і в них регулярно визначалась товщина комплексу інтима-медіа [22]. Виявилось, що в групі ЦС даний показник статистично достовірно зменшився, в той час як у контрольній – навпаки зріс. Щодо переваг ЦС над іншими дезагрегантами, то про це можна буде також судити за результатами дослідження PICASSO, в якому вивчається попередження кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів із ішемічним інсультом та високим ризиком церебральних кровотеч [25]. Цікавими очікуються також результати порівняльного дослідження між ЦС та клопідогрелем стосовно залежності результатів лікування від морфології (тверде, м’яке) ураження зони біфуркації сонної артерії [4].

Альтернативою до каротидної ендартеректомії залишається стентування. Дане втручання виправдане у певної категорії хворих зі стенотичним ураженням біфуркації сонної артерії. Вважаємо за доцільне представити результати досліджень, в яких вивчався вплив ЦС на ранні та віддалені результати таких ендоваскулярних втручань. У 3-місячному післяпроцедурному спостереженні знаходилось 62 хворих (поділені на групи залежно від прийому ЦС чи інших препаратів) [23]. Було констатовано, що в групі ЦС не спостерігалось жодного РС, в той час, як прийом аспірину, клопідогрелю, тіклопідину (чи їх комбінації) не попередив РС у 8,3% пацієнтів. T.Takigawa et al. [24] провели аналогічне дослідження, але за хворими спостерігали вже протягом 1 року: частота РС склала 11%, причому в групі ЦС – 0. Автори констатують, що такі відмінні результати отримали завдяки здатності ЦС пригнічувати виділення речовин, що стимулюють ПГН. Певний інтерес представляють також результати дослідження, в якому вивчався вплив різноманітних чинників на прогресування стенозу внутрішньої сонної артерії у пацієнтів, яким на протилежній стороні було проведено стентування [15]. Спостереження за такими хворими протягом 36 міс показало, що величина початкового стенозу та факт прийому ЦС були єдиними незалежними предикторами прогресування стенотичного процесу на протилежній від стентування стороні.

Таким чином, наведені вище дані світової літератури свідчать про доцільність призначення ЦС після ендоваскулярних та реконструктивних втручань на артеріях різних регіонів. У хворих із хронічною критичною ішемією нижньої кінцівки це дозволить прискорити загоєння ішемічних виразок та некрозів, а також знизити ризик ампутації. Незаперечною залишається і перевага ЦС в плані попередження РС після втручань на біфуркації сонної артерії, що призведе до усунення загрози розвитку ішемічного інсульту.

ЛІТЕРАТУРА

Angiolillo D, Capranzano P, Goto S, et al. A randomized study assessing the impact of cilostazol on platelet function profiles in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease on dual antiplatelet therapy: results of the OPTIMUS-2 study // Eur Heart J. – 2008. - N29, N18. – P.2202–2211.
Berger Jeffrey S., Hiatt William R. Medical Therapy in Peripheral Artery Disease // Circulation.- 2012. - N126. – P.491-500.
Chapman T.M, Goa K.L. Review Cilostazol: a review of its use in intermittent claudication // Am J Cardiovasc Drugs. – 2003. – Vol.3, N2. – P.117-138.
Comin J., Kallmes D.F. Platelet-Function Testing in Patients Undergoing Neurovascular Procedures: Caught between a Rock and a Hard Place // JNR Am J Neuroradiol. – 2013. – Vol.34, N4. – P.730-734.
Deng-feng Geng, Jing Deng, Dong-mei Jin et al. Effect of cilostazol on the progression of carotid intima-media thickness: A meta-analysis of randomized controlled trials // Atherosclerosis. - 2012. – Vol. 220, N 1. – P.177–183.
Friedland S.N., Eisenberg M.J., Shimony A. Meta-analysis of randomized controlled trials on effect of cilostazol on restenosis rates and outcomes after percutaneous coronary intervention // Am J Cardiol.-2012. – Vol.109, N10. – P.1397-1404.
Hashimoto A., Miyakoda G., Hirose Y., Mori T. Activation of endothelial nitric oxide synthase by cilostazol via a cAMP/protein kinase A- and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent mechanism // Atherosclerosis. – 2006. – Vol.189, N2. – P.350-357.
Hanna Elias B. Dual Antiplatelet Therapy in Peripheral Arterial Disease and After Peripheral Percutaneous Revascularization // J Invasive Cardiol. – 2012. – Vol.24, N12. – P.679-684.
Jeong Y., Lee S., Choi B. et al. Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity: results of the ACCELRESISTANCE randomized study // J Am Coll Cardiol. - 2009. - N53, N13. – P.1101–1109.
Iida O., Soga Y. Pharmacologic options for treating restenosis The role of cilostazol in the treatment of patients with infrainguinal lesions // Endovascular Tuday. - 2013, August. – P. 67-72.
Iida O., Yokoi H, Soga Y. et al. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol study // Circulation. – 2013. – Vol.127, N23. P.2307-2315.
Ikeda Y., Kikuchi M., Murakami H., Satoh K., Murata M., Watanabe K., Ando Y. Comparison of the inhibitory effects of cilostazol, acetylsalicylic acid and ticlopidine on platelet functions ex vivo. Randomized, double-blind cross-over study // Arzneimittelforschung.- 1987. – Vol.37, N5. – P.563-566.
Ikushima I., Yonenaga K., Iwakiri H. et al. A better effect of cilostazol for reducing in-stent restenosis after femoropopliteal artery stent placement in comparison with ticlopidine // Medical Devices: Evidence and Research. – 2011. - N4. – P.83–89.
Kagatani T., Oda K., Kawatsu S. et al. Suppression of neointimal hyperplasia by external application of cilostazol-eluting film at anastomotic sites in a canine model // Japan J Cardiovasc Surg. – 2010. – Vol.39, N4. – P.162-171.
Kato T., Sakai H., Takagi T., Nishimura Y. Cilostazol Prevents Progression of Asymptomatic Carotid Artery Stenosis in Patients with Contralateral Carotid Artery Stenting // Am J Neuroradiol.- 2012. – Vol.33, N7. – P.1262-1266.
Lee T.M., Su S.F., Hwang J.J., Tseng C.D., Chen M.F., Lee Y.T., Wang S.S. Differential lipogenic effects of cilostazol and pentoxifylline in patients with intermittent claudication: potential role for interleukin-6 // Atherosclerosis.- 2001. – Vol.158, N2. – P.471-476.
Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. On bahalf of the TASC II Working group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) // J Vasc Surg. – 2007. – Suppl.1. – P.5-67.
Ohtake H., Urayama H., Kimura K. et al. Comparison of cilostazol with warfarin as antithrombotic therapy after femoro-popliteal bypass surgery using an ePTFE graft // Minerva Cardioangiol.- 1997. – Vol.45, N11. – P.527-530.
Park Sang Ho, Rha Seung Woon, Choi Cheol Ung et al. Efficacy of two different self-expanding nitinol stents for atherosclerotic femoropopliteal arterial disease (SENS-FP trial): study protocol for a randomized controlled trial // Trials. – 2014. - N15. – P.355.
Resnick K.A., Gordon I.L. Effects of cilostazol on arterial wound healing: a retrospective analysis // Ann Vasc Surg.- 2014. – Vol.28, N6. – P.1513-1521.
Soga Y., Iida O., Kawasaki D. Impact of Cilostazol on Angiographic Restenosis after Balloon Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease in Patients with Critical Limb Ischemia // Eur J Vasc Endovasc Surg. – 2012. – Vol.44, N6. – P.577-581.
Sung Hyuk Heo, Ji Sung Lee, Beom Joon Kim et al. Effects of cilostazol against the progression of carotid IMT in symptomatic ischemic stroke patients // J Neurol. – 2013. – Vol.260, N1. – P.122–130.
Takayama K., Taoka T., Nakagawa H.et al. Effect of Cilostazol in Preventing Restenosis after Carotid Artery Stenting Using the Carotid Wallstent: A Multicenter Retrospective Study // Am J Neuroradiol. – 2012.- Vol.33, N11. – P.2167–2170.
Takigawa T., Matsumaru Y., Hayakawa M. Cilostazol reduces restenosis after carotid artery stenting // J Vasc Surg. - 2010. – Vol. 51, N 1. – P. 51–56.
Volonghi I., Padovani A., Del Zotto E. et al.Secondary prevention of ischaemic stroke // World J Neurol. – 2013. – Vol.3, N4. – P.97-114.
Zeller T., Trenk D. Cilostazol: the "poor man's" replacement of drug-eluting stents and balloons? // Circulation. – 2013. – Vol.127, N23. P.2261-2263.
Yamamoto K., Onoda K., Sawada Y. et al. Locally Applied Cilostazol Suppresses Neointimal Hyperplasia and Medial Thickening in a Vein Graft Model // Thorac Cardiovasc Surg. – 2007. - N13, N5. – P.322–330.
Yoshimoto T., Fujimoto S., Muraki M. et al. Cilostazol may suppress restenosis and new contralateral carotid artery stenosis after carotid endarterectomy // Neurol Med Chir. – 2010. – Vol.50, N7. P.525-529.