Применение куркумина в комплексной терапии HLA-B27-ассоциированных увеитов

Резюме. Актуальность. Потенциальным кандидатом для лечения увеитов является куркумин благодаря его противовоспалительному эффекту при минимальном количестве побочных явлений, поскольку он является натуральным растительным продуктом. Цель исследования: повысить эффективность лечения передних HLA-B27-ассоциированных увеитов путем добавления к комплексной терапии препарата, содержащего в своем составе куркумин. Материалы и методы: 27 пациентов (47 глаз) с передним HLA-B27-ассоциированным увеитом. Срок наблюдения составил 24 месяца. Все включенные пациенты получали системную терапию метилпреднизолоном и метотрексатом. Пациенты основной группы в течение всего срока наблюдения принимали комплексный препарат с куркумином. Пациенты контрольной группы получали комплексные препараты с аналогичным составом, но без куркумина. Результаты. Мы не обнаружили разницы между группами по количеству рецидивов. Мы установили значимую разницу между группами по интенсивности воспаления, выявленной по данным лазерной фотометрии при рецидивах. Большинство эпизодов рецидива увеита у пациентов основной группы сопровождались показателями фотометрии в пределах от 20 до 50, а в контрольной группе — от 50 до 100. У пациентов основной группы при 6 эпизодах увеита показатели фотометрии были ниже 20. При этом у пациентов контрольной группы данные фотометрии ниже 20 не наблюдались вообще. Показатели фотометрии свыше 100 в основной группе определялись лишь при двух эпизодах, а в контрольной — при пяти. Мы наблюдали разницу между группами в остроте зрения в начале рецидива: в основной группе острота зрения составляла 0,52 (SD 0,24) против 0,32 (SD 0,21), p = 0,0003. Установлена сильная корреляционная связь между показателями фотометрии и остротой зрения во время рецидива увеита. Продолжительность рецидива в основной группе составляла 9,62 (SD 1,98) дня, а в контрольной группе — 10,14 (SD 2,24), разница статистически незначима. Выводы. Добавление к комплексной терапии препарата, содержащего в своем составе куркумин, позволяет повысить эффективность лечения передних HLA-B27-ассоциированных увеитов. При его постоянном приеме существенно снижается тяжесть рецидива увеита и меньше нарушается зрение, но прием куркумина не влияет на частоту рецидивов.
Ключевые слова: увеит; терапия; куркумин

Введение
Увеит представляет собой опосредованный Т-клетками аномальный иммунный ответ на антигены в глазу, что приводит к острой или хронической дисрегуляции нормальной иммунной реакции глаз [5]. Преобладающей формой увеита в большинстве изученных популяций является передний увеит, он составляет примерно 50–60 % всех случаев увеита, наблюдаемых в медицинских центрах третичного уровня. HLA-B27-ассоциированный увеит — самая распространенная форма переднего увеита, составляющая 18–32 % всех случаев передних увеитов во всем мире [21]. Обычно лечение включает применение местных (инстилляции и инъекции) и системных кортикостероидов, болезни-модифицирующих противоревматических препаратов, таких как метотрексат и сульфасалазин, а также ингибиторов TNF-α [3]. Но все эти препараты при длительном применении имеют достаточно тяжелые побочные эффекты [6, 12, 18, 19]. Поэтому постоянно ведется поиск новых препаратов и более эффективных схем лечения увеитов при минимизации побочных эффектов.
В качестве потенциального кандидата для лечения увеитов наше внимание привлек куркумин благодаря его противовоспалительному эффекту при минимуме побочных явлений, поскольку он является натуральным растительным продуктом [7, 10, 14, 16].
Целью данного исследования было повышение эффективности лечения передних HLA-B27-ассоциированных увеитов путем добавления в комплексную терапию препарата, содержащего в своем составе куркумин.

Материалы и методы
Исследование проводилось на базе ГУ «Институт глазных болезней и тканевой терапии имени В.П. Филатова НАМН». В исследование вошли 27 пациентов в возрасте от 18 до 40 лет (47 глаз) с передним HLA-B27-ассоциированным увеитом. У 20 пациентов увеит был двусторонним, у остальных 7 — односторонним. Офтальмологическое обследование пациентов включало оценку жалоб пациентов, визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, лазерную фотометрию (Kowa FM-600). Срок наблюдения составил 24 месяца. В исследование были включены только пациенты, получавшие системную терапию метилпреднизолоном (доза от 2 до 8 мг в сутки, постоянный прием) и метотрексатом (доза от 7,5 до 17,5 мг в неделю, постоянный прием). Пациенты, которые не получали эти препараты или получали другую терапию (например, адалимумаб, сульфасалазин, азатиоприн, микофенолат мофетил и др.), были исключены из исследования, чтобы не создавать возможную погрешность оценки эффективности дополнительной терапии куркумином. Пациенты включались в исследование во время ремиссии увеита и уже принимали системную терапию, которая их компенсировала. То есть у пациентов на момент начала исследования в анамнезе был как минимум 1 эпизод увеита.
Лечение увеита проводилось в стационарных условиях и включало применение местных кортикостероидов в виде парабульбарных/субконъюнктивальных инъекций, системных нестероидных противовоспалительных препаратов, а также, в некоторых случаях, увеличение доз метилпреднизолона и/или метотрексата. Также при наличии осложнений, таких как офтальмогипертензия/вторичная глаукома, кистозный макулярный отек и отек зрительного нерва, дополнительно назначались необходимые препараты, а именно антигипертензивные капли, диуретики, нейропротекторы.
Пациенты были разделены на 2 группы: пациенты основной группы (всего 14 пациентов, 10 пациентов — двусторонний увеит, 4 пациента — монолатеральный увеит) дополнительно к основной системной терапии постоянно в течение всего срока наблюдения принимали комплексный препарат Оптикс Премиум, в состав которого входит куркумин в дозе 50 мг. Помимо куркумина в состав комплексного препарата входят этиловые эфиры омега-3 кислот, витамин С, витамин Е, лютеин, коэнзим Q10, цинк, астаксантин, зеаксантин, медь, витамин D. Пациенты контрольной группы (всего 13 пациентов, 10 пациентов — двусторонний увеит, 3 пациента — односторонний увеит) дополнительно к основной системной терапии получали комплексные препараты с аналогичным составом, но без куркумина.
Критериями эффективности терапии были оценка частоты рецидивов в год, данные лазерной фотометрии при обострении, оценка остроты зрения на момент начала рецидива и в период ремиссии (через месяц после рецидива), оценка продолжительности рецидива.
Для удобства оценки интенсивности воспаления по данным лазерной фотометрии мы определили категории в соответствии с данными фотометрии (единица измерения — количество фотонов/мс). До 20 — первая категория, от 20 до 50 — вторая категория, от 50 до 100 — третья категория, свыше 100 — четвертая категория.
Статистическая обработка проводилась в программе Statistica 9, определялись среднее, SD, коэффициент корреляции.
Исследования проводились в соответствии с правилами и принципами биоэтики. Пациенты были ознакомлены с содержанием диагностических и лечебных процедур и подписали форму информированного согласия в качестве испытуемых.

Результаты
Из 27 пациентов, включенных в исследование, у 21 пациента увеит наблюдался на фоне системного заболевания из группы серонегативных спондилоартропатий, у 6 пациентов увеит был изолированным, без какого-либо системного поражения. Из этих пациентов с установленным системным диагнозом из группы серонегативных спондилоартропатий 18 человек страдали анкилозирующим спондилоартритом, 1 — реактивным артритом, 2 — псориазом. Все эти пациенты, кроме наблюдения у офтальмолога, находились под наблюдением ревматолога.
Количество эпизодов рецидива увеита у пациентов основной группы в среднем составляло 1,54 (SD 1,14) при минимуме 0 и максимуме 4 эпизода за 2 года. Общее количество эпизодов рецидива увеита в этой группе составило 37 случаев за 2 года.
Количество эпизодов рецидива увеита у пациентов контрольной группы в среднем составляло 1,48 (SD 1,08) при таком же минимуме 0 и максимуме 4 эпизода за 2 года. Общее количество эпизодов рецидива увеита в этой группе составило 34 случая за 2 года.
Статистической разницы между количеством эпизодов обострения увеита среди пациентов основной и контрольной группы выявлено не было, р = 0,85.
В отличие от количества эпизодов рецидивов увеита мы установили разницу между группами по интенсивности воспаления, выявленной по данным лазерной фотометрии при рецидивах. Разница между группами статистически значима, р = 0,0002.
Что очень важно, у пациентов основной группы интенсивность воспаления при 6 эпизодах увеита была первой категории, то есть данные фотометрии были ниже 20. При этом у пациентов контрольной группы данных фотометрии ниже 20 вообще не наблюдалось. Интенсивность воспаления второй категории (то есть в пределах показателей лазерного фотометра от 20 до 50) наблюдалась в 19 эпизодах рецидива у пациентов основной группы против 9 эпизодов среди пациентов контрольной группы. 10 случаев с показателями лазерной фотометрии третьей категории (50 – 100) были у пациентов основной группы против 20 случаев в контрольной группе. А показатели фотометра свыше 100 в основной группе определялись лишь при двух эпизодах увеита, а в контрольной — при пяти. Таким образом, в основной группе у большинства пациентов показатели фотометрии находились в пределах от 20 до 50, а в контрольной группе у большинства пациентов — от 50 до 100.
Таким образом, мы наблюдали у пациентов основной группы значительно меньшую активность увеита во время рецидива по сравнению с пациентами контрольной группы.
Также мы наблюдали разницу между группами в остроте зрения в начале рецидива. Так, в основной группе острота зрения составляла 0,52 (SD 0,24) против 0,32 (SD 0,21), p = 0,0003. При минимуме 0,1 и максимуме 1,0 для основной группы и минимуме 0,05 и максимуме 0,8 в контрольной группе.
А вот в остроте зрения в период ремиссии (измеряемой через месяц после каждого рецидива) мы не установили разницы. В основной группе острота зрения равнялась 0,92 (SD 0,12), а в контрольной — 0,88 (SD 0,16), разница статистически незначима, p = 0,07.
Мы установили сильную корреляционную связь между показателями фотометрии и остротой зрения во время рецидива увеита. Для основной группы коэффициент корреляции составил 0,9, а для контрольной группы — 0,92.
Продолжительность рецидива в основной группе составила 9,62 (SD 1,98) дня, а в контрольной группе — 10,14 (SD 2,24). Но разница статистически незначима, р = 0,3.

Обсуждение
Наиболее перспективные эффекты куркумина — это его противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Куркумин приводит к нарушению регуляции образования TNF-α и провоспалительных интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и IL-12) благодаря своей способности ингибировать Янус-киназу и влиянию на транскрипцию [8, 11, 13]. Известно, что при аутоиммунных увеитах продукция TNF-α играет очень важную роль, и именно этот цитокин является мишенью самого современного лечения данной патологии (ингибиторы TNF-α). TNF-α — это провоспалительный цитокин, играющий ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Кроме того, помимо нормального воспалительного ответа, TNF-α провоцирует и патологические иммунные реакции, такие как чрезмерное воспаление и альтерация. За выработку этого цитокина отвечают макрофаги и лимфоциты, а также ряд неиммунных клеток [2, 17, 20].
Мы полагаем, что в нашем исследовании длительный прием куркумина благодаря его способности подавлять синтез провоспалительных цитокинов, а именно TNF-α, способствовал снижению активности увеита во время рецидива. Конечно же, то, что острота зрения у пациентов, принимавших куркумин, была выше, чем у пациентов контрольной группы, объясняется тем, что у них было более легкое течение увеита. То есть количество так называемых воспалительных клеток в передней камере было больше у пациентов контрольной группы, что, в свою очередь, приводило к большему образованию фибриновых пленок в зрачке и, соответственно, более сильному снижению зрения. Кроме того, куркумину присущи нейропротективные свойства [1, 9]. Также были исследования, в которых была продемонстрирована защита клеток сетчатки куркумином от окислительного стресса [4]. Поэтому мы предполагаем, что он мог положительно повлиять на состояние сетчатки при кистозном макулярном отеке, которым часто осложняются HLA-B27-ассоциированные увеиты. Но влияние куркумина на осложнения увеита, особенно со стороны заднего полюса глаза, которые в этом исследовании мы не оценивали, требует более детального дальнейшего изучения.
Есть интересное исследование по применению куркумина именно при хроническом увеите, данные которого в определенной степени соотносятся с нашими результатами [15]. Конечно же, дизайн исследования значительно отличался. Во-первых, у большинства исследуемых пациентов была туберкулезная этиология увеита, а пациентов с положительным HLA-B27-антигеном вообще не было. Во-вторых, пациенты были разделены таким образом, что и контрольная, и основная группа получали куркумин. Разница между группами заключалась в том, что пациенты основной группы принимали только куркумин, а в контрольной группе вместе с куркумином принимали противотуберкулезную терапию. В контрольную группу были отобраны пациенты с более сильной реакцией PPD (кожный тест с очищенными производными белка). То есть в нашем исследовании куркумин был добавлен в комплекс лечения, в то время как в исследовании В. Лал и соавторов куркумин был основным препаратом для лечения увеита. К тому же пациенты обеих групп совсем не принимали ни системные, ни местные кортикостероиды. Авторы, как и мы, оценивали рецидивы увеита. За период наблюдения (3 года) у 55 % пациентов основной группы и 36 % — контрольной группы развился рецидив. У значительного числа пациентов в исследовании была отмечена потеря зрения из-за осложнений: 22 % в основной группе и 21 % — в контрольной. И хотя в исследовании не было большой разницы между группами, даже в отношении рецидивов лучший результат продемонстрировали пациенты контрольной группы, следует учитывать, что проводилась монотерапия куркумином (без добавления кортикостероидов и противотуберкулезных препаратов). Таким образом, куркумин продемонстрировал очень неплохой результат лечения хронического увеита. Авторы объясняют эффективность терапии куркумином его действием, сходным с действием кортикостероидов. Это соотносится с результатами нашего исследования, в котором куркумин (в качестве дополнительной терапии) продемонстрировал эффективность в отношении снижения активности воспаления при аутоиммунном увеите.

Выводы
Добавление к комплексной терапии препарата, содержащего в своем составе куркумин (Оптикс Премиум), позволяет повысить эффективность лечения передних HLA-B27-ассоциированных увеитов. При его постоянном приеме существенно снижается тяжесть рецидива увеита и меньше нарушается зрение, но прием куркумина не влияет на частоту рецидивов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Информация о финансировании. Исследование проведено за счет бюджетных средств, финансируемых из государственного источника.

Информация о вкладе каждого автора. Зборовская О.В. — концепция, дизайн исследования, анализ полученных материалов; Дорохова О.Е. — сбор и обработка материала, написание текста.

Список литературы
1. Askarizadeh A., Barreto G.E., Henney N.C., Majeed M., Sahebkar A. Neuroprotection by curcumin: A review on brain delivery strategies. Int. J. Pharm. 2020 Jul 30. 585. 119476. doi: 10.1016/j. ijpharm.2020.119476. Epub 27 мая 2020 г. PMID: 32473377.
2. Balevic S.J., Rabinovich C.E. Характеристика адалимумаба и его потенциал в лечении увеита. Drug Des. Devel. Ther. 2016. 10. 2997-3003. doi: 10.2147/DDDT.S94188.
3. Bouzid N. и др. Влияние системных методов лечения на течение HLA-B27-ассоциированного увеита: ретроспективное исследование 101 пациента. PLoS One. 2020. 15(3). e0230560. doi: 10.1371/journal.pone.0230560.
4. Bucolo C., Drago F., Maisto R., Romano G.L., D’Agata V., Maugeri G., Giunta S. Куркумин предотвращает повреждение клеток пигментного эпителия сетчатки, вызванное высоким уровнем глюкозы, посредством ERK1/2-опосредованной активации пути Nrf2/HO-1. J. Cell.

Physiol. 2019. 234. 17295-17304.
5. Becker M.D., Adamus G., Davey M.P., Rosenbaum J.T. Роль Т-клеток в аутоиммунном увеите. Ocul. Immunol. Inflamm. 2000. 8. 93-100. PMID: 10980681.
6. Castiblanco С., Foster C.S. Обзор системной иммуносупрессии при аутоиммунном увеите. Ophthalmol. Ther. 2014. 3(1–2). 17-36.
7. Chainani-Wu N. Безопасность и противовоспалительная активность куркумина: компонента куркумы (Curcuma longa). The Journal of Alternative & Complementary Medicine. 2003. 9(1). 161-168. DOI: 10.1089/107555303321223035.
8. Cho J.W., Lee K.S., Kim C.W. Куркумин ослабляет экспрессию IL-1бета, IL-6 и TNF-альфа, а также циклина E в клетках HaCaT, обработанных TNF-альфа; NF-kappaB и MAPKs как потенциальные вышестоящие мишени. Int. J. Mol. Med. 2007 Mar. 19(3). 469-74. PMID: 17273796.
9. Cole G.M., Teter B., Frautschy S.A. Нейропротективные эффекты куркумина. Adv. Exp. Med. Biol. 2007. 595. 197-212. doi: 10.1007/978-0-387-46401-5_8. PMID: 17569212; PMCID: PMC2527619.
10. Fadus M.C. и др. Куркумин: древнее противовоспалительное и противоопухолевое средство. Журнал традиционной и комплементарной медицины. 2017. 7(3). 339-346. doi: 10.1016/j.jtcme.2016.08.002.
11. Franzone F., Nebbioso M., Pergolizzi T., Attanasio G., Musacchio A., Greco A. и др. Противовоспалительная роль куркумина при заболеваниях сетчатки (обзор). Experimental and Therapeutic Medicine. 21 мая 2021 г. 790. https://doi.org/10.3892/etm.2021.10222.
12. García-Lagunar M.H. и др. Причины прекращения лечения и побочные эффекты ингибиторов TNFα в когорте пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. Annals of Pharmacotherapy. 2017. 51(5). 388-393.
13. Jain S.K., Rains J., Croad J., Larson B., Jones K. Прием добавок куркумина снижает секрецию TNF-альфа, IL-6, IL-8 и MCP-1 в культивированных моноцитах, подвергнутых воздействию высоких уровней глюкозы, а также уровень TNF-альфа, IL-6, MCP-1, глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови у крыс с диабетом. Antioxid. Redox Signal. 2009 Feb. 11(2). 241-9. doi: 10.1089/ ars.2008.2140. PMID: 18976114; PMCID: PMC2933148.
14. Jurenka J.S. Противовоспалительные свойства куркумина, основного компонента Curcuma longa: обзор доклинических и клинических исследований. Altern. Med. Rev. 2009 Sep. 14(3). 277. PMID: 19594223.
15. Lal B., Kapoor A.K., Asthana O.P., Agrawal P.K., Prasad R., Kumar P., Srimal R.C. Эффективность куркумина при лечении хронического переднего увеита. Phytother. Res. 1999 июн. 13(4). 318-22. doi: 10.1002/(SICI)1099-1573(199906)13:4<318::AID-PTR445>3.0. CO;2-7. PMID: 10404539.
16. Menon V.P., Sudheer A.R. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства куркумина. Adv. Exp. Med. Biol. 2007. 595. 105-125. doi: 10.1007/978-0-387-46401-5_3.
17. Pérez-Guijo V. и др. Уровни фактора некроза опухолей-альфа в водянистой влаге и сыворотке крови пациентов с увеитом: участие HLA-B27. Curr. Red. Res. Opin. 2004. 20(2). 155-157.
18. Sampaio-Barros P.D., van der Horst-Bruinsma I.E. Побочные эффекты ингибиторов TNF при SpA: отличаются ли они от RA? Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2014 окт. 28(5). 747-763. doi: 10.1016/j.berh.2014.10.001. Epub 31 октября 2014 г.
19. Taylor S.R., Isa H., Joshi L. и др. Новые достижения в терапии увеита кортикостероидами. Ophthalmologica. 2010. 224 Suppl. 1. 46-53. doi: 10.1159/000318021.
20. Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H. и др. Механизмы действия антагонистов фактора некроза опухолей: всесторонний обзор. Pharmacol. Ther. 2008, февраль. 117(2). 244-279. doi: 10.1016/j. pharmthera.2007.10.001.
21. Wakefield D., Chang H.J., Amjadi S., Maconochie Z., el-Asrar A.A., McCluskey P. Что нового в остром переднем увеите, связанном с HLA-B27? Ocul. Immunol. Inflamm. 2011 Apr. 19(2). 139-44. doi: 10.3109/09273948.2010.542269.