Азапин

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АЗАПИН

(Azapin)

Состав:

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и риской, слабого желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05AH02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азапин – это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических лекарственных средств.

Клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Лекарственное средство оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность в отношении D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азапин проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азапин эффективен как в отношении продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азапин не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что дает возможность избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Всасывание Азапина после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Азапин подвергается умеренному метаболизму; абсолютная биодоступность составляет 50-60 %.

Распределение. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема лекарственного средства максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм. Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологическую активность имеет только один из его основных метаболитов – дезметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение. Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом полураспада 12 часов (6–26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составляет 7,9 часа. Это значение увеличивается до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного лекарственного средства обнаруживается в моче и кале. Приблизительно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % – с калом.

Линейность/нелинейность. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы лекарственного средства с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг 2 раза в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Необходимо с особой осторожностью применять лекарственное средство пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение лекарственного средства противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

Резистентная к терапии шизофрения

Азапин следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам согласно нижеприведенным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам – это состояние, когда предшествующее лечение стандартными нейролептиками в соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привело к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков – это состояние, при котором возникают тяжелые неконтролируемые нежелательные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азапин показан для долговременного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются в отношении такого риска на основании их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в ходе терапии болезни Паркинсона

Азапин показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона, в случае, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после принятия нижеследующих мер:

– отмена антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические антидепрессанты;

– попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических лекарственных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту лекарственного средства;

невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;

токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее перенесенной химиотерапии);

агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный Азапином;

нарушение функции костного мозга;

эпилепсия, не поддающаяся контролю;

алкогольные или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

сосудистый коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;

тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);

острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

паралитическая непроходимость кишечника;

Азапин не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызвать возникновение агранулоцитоза; не следует также одновременно применять депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Азапином не следует применять лекарственные средства, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азапин с депо-нейролептиками длительного действия (обладающими миелосупрессивным потенциалом), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма в случае необходимости, например, при нейтропении.

Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении лекарственного средства Азапин не следует одновременно употреблять алкоголь.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Азапин может вызывать угнетающее действие на ЦНС наркотических средств, антигистаминных лекарственных средств и бензодиазепинов. Особая осторожность необходима, если Азапин назначается в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными лекарственными средствами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неясно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно лекарственные средства, которые обладают антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азапин может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других лекарственных средств с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, угнетают активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это наиболее важно в отношении ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин, являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятны. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, маловероятны, хотя о некоторых из них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50 % после 5 дней без приема кофеина, следовательно, если изменяется количество выпиваемого ежедневно кофе, может возникнуть необходимость проведения изменений в дозировке клозапина. В случае внезапного прекращения курения возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови, что приводит к повышению количества нежелательных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может уменьшить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности лекарственного средства. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие с клозапином, о котором сообщалось, относятся, например, карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует принять во внимание потенциал снижения эффективности клозапина в случае его применения в комбинации с этими веществами.

Другое

Одновременное применение с лекарственными средствами лития или другими веществами, влияющими на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Были зарегистрированы сообщения о редких, но серьезных припадках, в том числе сообщения о начале припадков у пациентов, не страдающих эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не был выяснен.

Сопутствующее лечение клозапином и вальпроевой кислотой может увеличить риск развития нейтропении и миокардита, вызванного клозапином. Если сопутствующее применение клозапина с вальпроевой кислотой является необходимым, следует обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Необходимо уделять внимание пациентам, получающим сопутствующее лечение другими веществами, являющимися либо ингибиторами, либо индукторами ферментов цитохрома P450. До настоящего времени клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Схема лекарственных взаимодействий, считающихся наиболее важными в отношении клозапина, приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с клозапином

Таблица 1

Особенности применения.

Агранулоцитоз

Применение Азапина может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент летальности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно уменьшились с момента внедрения мониторинга абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры предосторожности являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.

Учитывая риски, связанные с применением лекарственного средства Азапин, его назначение возможно, если:

• пациенты на исходном уровне имеют нормальные результаты анализов абсолютного количества нейтрофилов (АКН) ≥ 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) в общей популяции и ≥ 1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л) у пациентов с подтвержденной доброкачественной этнической нейтропенией (ДЭН)

и

• у пациентов регулярное вычисление абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения, а затем ежемесячно в течение следующих 34 недель. Через 12 месяцев, если в течение первого года в анамнезе не было нейтропении, АКН следует контролировать каждые 12 недель. Через 24 месяца, если в течение предыдущих двух лет в анамнезе не было нейтропении, определение АКН следует проводить лишь один раз в год. Если во время лечения возникла легкая нейтропения, а впоследствии она стабилизировалась и/или исчезла, мониторинг АКН следует проводить ежемесячно в течение всего лечения.

Перед началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови, собрать анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе при медицинском обследовании, необходимо направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения очевидно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи, назначающие это лекарственное средство, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены, насколько это возможно, что у пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, приводившие к необходимости прекращения приема лекарственного средства. Рецепт на лекарственное средство не следует выдавать на срок больший, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое время при лечении Азапином немедленное прекращение применения лекарственного средства является обязательным, если АКН меньше, чем 1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л). Пациентам, которым применение лекарственного средства Азапин было прекращено в связи со снижением АКН, не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Во время каждой консультации пациенту, получающему Азапин, необходимо напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как повышение температуры или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, назначающим это лекарственное средство, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства пациентам в будущем.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, лекарственное средство следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения лекарственным средством Азапин должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с доброкачественной этнической нейтропенией (ДЭН) следует уделять особое внимание, а лечение лекарственным средством Азапин можно начать только после получения согласия гематолога (см. подраздел «Пациенты с доброкачественной этнической нейтропенией (ДЭН)»).

Мониторинг абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения Азапином необходимо подсчитать лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться, что лекарственное средство будут получать только пациенты с нормальными показателями абсолютного количества нейтрофилов (≥ 1,5 × 10⁹/л [1500/мм³]). Абсолютное количество нейтрофилов необходимо контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, а затем ежемесячно в течение следующих 34 недель. Через 12 месяцев, если в течение первого года в анамнезе не было нейтропении, АКН следует контролировать каждые 12 недель. Через 24 месяца, если в течение предыдущих двух лет в анамнезе не было нейтропении, определение АКН следует проводить лишь один раз в год. Если во время лечения возникла легкая нейтропения, а впоследствии она стабилизировалась и/или исчезла, мониторинг АКН следует проводить ежемесячно в течение всего лечения.

Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения, как указано выше, и четыре недели после полного прекращения применения лекарственного средства Азапин либо до восстановления гематологических показателей (см. ниже «Снижение абсолютного количества нейтрофилов»). Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях необходимо немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.

Снижение абсолютного количества нейтрофилов

Если во время лечения Азапином абсолютное количество нейтрофилов снижается до 1,5 × 10⁹/л (1500/мм³) и 1,0 × 10⁹/л (1000/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить не менее 2 раз в неделю, пока показатели АКН пациента не стабилизируются в диапазоне значений 1000–1500/мм³ (1,0–1,5 × 10⁹/л) или выше. После стабилизации и/или восстановления показателей мониторинг АКН должен проводиться ежемесячно в течение всего лечения.

Во время лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения является обязательным, если АКН меньше, чем 1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л).

В дальнейшем лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значения гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако применение лекарственного средства Азапин следует прекратить после проведения первого анализа крови.

После прекращения применения лекарственного средства Азапин анализ гематологических показателей необходимо проводить до их восстановления.

Таблица 2. Действия, которые необходимо выполнить в отношении применения Азапина в зависимости от значений абсолютного количества нейтрофилов (АКН) для общей популяции

Если после отмены лекарственного средства Азапин наблюдается дальнейшее снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.

Пациенты с доброкачественной этнической нейтропенией (ДЭН)

Для пациентов с подтвержденной ДЭН скорректированный порог АКН для начала или продолжения приема клозапина составляет АКН ≥ 1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л). Если АКН составляет от 500 до 999/мм³ (0,5–0,9 × 10⁹/л), мониторинг необходимо проводить дважды в неделю. Прием клозапина следует прекратить, если показатель АКН менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л).

Таблица 3. Действия, которые необходимо выполнить в отношении применения Азапина в зависимости от значений АКН для пациентов с ДЭН

Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам, у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в результате снижения АКН (см. выше), не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Врачам, назначающим Азапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства таким пациентам. За состоянием пациентов следует наблюдать еженедельно в течение 4 недель в случае полного прекращения приема Азапина.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, у которых терапия Азапином, продолжавшаяся более 2 лет без нейтропении в анамнезе, была прервана по причинам, отличным от нейтропении, не нужно возобновлять еженедельный график мониторинга, а следует придерживаться графика, который использовался до прерывания терапии, независимо от продолжительности прерывания (то есть ежегодный контроль). В случае полного прекращения приема препарата состояние пациентов не следует мониторить еженедельно в течение 4 недель.

Пациентам, принимавшим Азапин от 18 недель до 2 лет или более 2 лет и имевшим легкую нейтропению в анамнезе, которая не привела к прерыванию лечения, или пациентам, у которых лечение было прервано более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль АКН в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапия Азапином была прекращена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства необходимо повторно оттитровать (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае полного прекращения лечения состояние таких пациентов следует контролировать еженедельно в течение 4 недель.

В таблице 4 приведен график мониторинга АКН после прерывания приема Азапина.

Таблица 4. Мониторинг АКН после возобновления приема клозапина, прерванного по другим (негематологическим) причинам

Другие меры предосторожности

Азапин содержит лактозу, моногидрат. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

В случае развития эозинофилии рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапин, если количество эозинофилов поднимается выше 3000/мм³ (3,0 × 10⁹/л); повторно лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000/мм³ (1,0 × 10⁹/л).

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапин, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм³ (50 × 10⁹/л).

Сердечно-сосудистые расстройства

Во время проведения лечения лекарственным средством Азапин может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются наиболее вероятно при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы лекарственного средства; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы лекарственного средства. Следовательно, в начале лечения лекарственным средством Азапин необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении пациента лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Известно, что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением лекарственного средства Азапин были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с летальным исходом. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, испытывающих постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимую усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение лекарственным средством Азапин следует немедленно прекратить, а пациента необходимо немедленно направить к кардиологу.

При применении Азапина пациентам с диагнозом кардиомиопатия существует риск развития недостаточности митрального клапана. О недостаточности митрального клапана сообщалось в случаях кардиомиопатии, связанной с лечением клозапином. Случаи недостаточности митрального клапана (выявленные на двухмерной эхокардиографии (2D-Echo)), о которых сообщалось при применении клозапина, были легкой или средней степени тяжести.

Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, вызванные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение лекарственным средством Азапин.

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была затруднена ранее существовавшим тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при применении лекарственного средства пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Азапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азапина. Иногда повторное назначение лекарственного средства сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азапина на метаболизм глюкозы у пациентов с ранее имевшимся сахарным диабетом не исследовали. У пациентов, применяющих Азапин, у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азапина. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, применяющим атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), начинающим лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Азапин. Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении лекарственного средства Азапин. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время лечения лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку была зарегистрирована дозозависимая судорожная активность. В таких случаях необходимо уменьшить дозу лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения лекарственным средством Азапин развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо провести исследование функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)) или если развиваются симптомы желтухи, лечение лекарственным средством Азапин следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к норме. В таких случаях после повторного применения лекарственного средства Азапин следует тщательно контролировать функцию печени.

Азапин проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, каловой пробки, паралитической непроходимости кишечника и аппендицита. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима в отношении пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие лекарственные средства, заведомо способные стать причиной запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие лекарственные средства могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является выявление и лечение запора.

Во время терапии лекарственным средством Азапин пациенты могут испытывать транзиторное повышение температуры тела выше 38 °С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением АКН. Пациентов с повышенной температурой тела необходимо тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, лежащей в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и принять соответствующие лечебные меры.

Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии либо обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее время остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы очень редко у пациентов без гипергликемии в анамнезе; некоторые из этих случаев были летальными. Было установлено, что прекращение применения клозапина приводило, главным образом, к снижению нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение лекарственного средства приводило к повторному появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.

Поскольку применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием тромбоэмболии, иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получающих антипсихотические лекарственные средства, часто выявляются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ необходимо определить до и во время лечения лекарственным средством Азапин и провести профилактические мероприятия в этом отношении.

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены лекарственного средства, поэтому рекомендуется постепенная отмена лекарственного средства. Если есть необходимость во внезапном прекращении применения лекарственного средства (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать в отношении повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической активности, таких как обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Тяжелые кожные реакции (ТКР)

В связи с приемом клозапина сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которая может быть опасной для жизни или летальной (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах DRESS и тщательно наблюдать за состоянием здоровья.

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, клозапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Если у пациента развился DRESS при применении клозапина, лечение клозапином не следует возобновлять у этого пациента ни при каких обстоятельствах.

Применение пациентам старше 60 лет

Начинать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с наименьшей дозы лекарственного средства (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в сутки.

Лечение лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть стойкой. Пациенты старше 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивы к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивы к антихолинергическим эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.

Пациенты старше 60 лет с деменцией

Установлено, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение антипсихотическими лекарственными средствами, имеют незначительно повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, не получающими лечение. В качестве факторов риска в литературных источниках указаны наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например, пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величины риска; причина повышенного риска в настоящее время остается неизвестной.

Азапин не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов старше 60 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

В отношении клозапина имеются лишь ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. При применении лекарственного средства беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная экспозиция антипсихотических лекарственных средств (в том числе лекарственного средства Азапин) в течение III триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены лекарственного средства, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормление грудью

Женщинам, получающим лечение лекарственным средством Азапин, не следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на Азапин возможно восстановление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи со способностью лекарственного средства Азапин оказывать седативный эффект и снижать порог судорожной готовности пациентам следует избегать управления автомобилем или работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения.

Способ применения и дозы.

Дозы лекарственного средства подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение лекарственным средством Азапин необходимо только тогда, когда у пациента абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л), и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с лекарственным средством Азапин, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Рекомендуется следующая схема дозирования.

Резистентная к терапии шизофрения

Начальная доза

В первый день назначать 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг на второй день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25–50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2–3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50–100 мг с интервалами 2 раза в неделю или, предпочтительно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300–450 мг/сутки, которую следует применять в несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сутки.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них необходимо принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности, судорог) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз лекарственного средства. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу лекарственного средства. Лечение следует проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократное вечернее применение лекарственного средства.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения лекарственным средством Азапин рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 недель. В случае необходимости резкой отмены лекарственного средства (например, из-за лейкопении) следует внимательно наблюдать за пациентом ввиду возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление терапии

Если после последнего приема лекарственного средства Азапин прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в первый день. Если эта доза лекарственного средства переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для начального лечения. Однако если у пациента в начальном периоде лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу лекарственного средства удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию лекарственным средством Азапин

Как правило, Азапин не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если лечение лекарственным средством Азапин необходимо начать пациенту, уже проходящему лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Лечение лекарственным средством Азапин может быть начато, как описано выше, не раньше чем через 24 часа после полного прекращения применения другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозированию и способу применения такие же, как и при лечении резистентной к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в ходе терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (½ таблетки 25 мг), принятая в виде разовой дозы вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны составлять 12,5 мг, с максимальным увеличением 2 раза в неделю до 50 мг – дозы, которая не должна быть достигнута до конца 2-й недели. Общую суточную дозу следует принимать преимущественно однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение по меньшей мере одной недели в дозе 50 мг/сутки не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Если полная ремиссия психотической симптоматики длится в течение по меньшей мере 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение основывается на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы 100 мг/сутки, применяя в виде разовой дозы или за 2 приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по меньшей мере за 1 неделю (лучше – за 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро возобновиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы лекарственного средства (в первый день – 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы лекарственного средства (в первый день – 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза лекарственного средства должна составлять в первый день – 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять лекарственное средство с осторожностью и осуществлять регулярный мониторинг показателей функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения детей лекарственным средством Азапин не установлены, поэтому лекарственное средство не следует назначать детям.

Передозировка.

Известно, что в случае острой преднамеренной или случайной передозировки лекарственным средством Азапин летальность составляет приблизительно 12 %. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после применения доз лекарственного средства, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной применением более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто ранее не применял Азапин, применение лекарственного средства всего лишь в дозе 400 мг привело к развитию угрожающих жизни коматозных состояний, а в одном случае – к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.

Симптомы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны следующие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение 6 часов после применения лекарственного средства; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективны. Применения эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

При антихолинергическом эффекте применять парасимпатомиметические средства физостигмин (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.

При аритмии применять препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводить инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).

В случае судорог применять диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможности развития замедленных реакций за пациентом следует наблюдать в течение не менее 5 дней.

Побочные реакции.

В большинстве случаев профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность лекарственного средства вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого риска назначение лекарственного средства ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, наблюдаемого в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг показателей крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных нежелательных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться летальным. Для предотвращения развития угрожающего жизни агранулоцитоза необходимо быстро отменить прием Азапина. Для этого необходимо регулярно контролировать АКН (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Во время лечения клозапином изредка сообщали о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии либо обострении сахарного диабета. Очень редко у пациентов, которые ранее в анамнезе не имели гипергликемии и получали лечение лекарственным средством Азапин, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, иногда приводившей к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались к норме у большинства пациентов после прекращения лечения Азапином; при повторном назначении лекарственного средства иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.

Со стороны психики: дизартрия, дисфемия, беспокойство, возбуждение.

Со стороны нервной системы: сонливость и седативный эффект, головокружение; нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий; поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.

Азапин может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайк-волна. Лекарственное средство снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с ранее имевшейся эпилепсией. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала угнетать функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных лекарственных средств следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Азапин, возможен делирий.

Очень редко сообщали о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Азапином вместе с другими нейролептиками. При приеме Азапина улучшались симптомы поздней дискинезии, развившиеся на фоне приема других нейролептиков.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения.

Со стороны сердца: тахикардия; изменения на ЭКГ; кардиомиопатия, остановка сердца; фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана, связанная с кардиомиопатией.

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы лекарственного средства. Сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как результата тяжелой артериальной гипотензии, связанной, в частности, со стремительным титрованием дозы лекарственного средства, с возможными серьезными последствиями в виде остановки сердца или дыхания.

У небольшого количества пациентов, получавших лечение клозапином, наблюдались изменения показателей ЭКГ, схожие с изменениями, наблюдаемыми при применении других антипсихотических лекарственных средств, в том числе депрессия сегмента S-T и сглаживание или инверсия T-волны, которые возвращались к норме после прекращения применения лекарственного средства. Клиническое значение этих изменений остается неясным. Однако такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.

Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и миокардите, которые иногда были летальными.

В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2 месяцев от начала лечения клозапином.

Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14 %) и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако в настоящее время остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойкую тахикардию в состоянии покоя, ощущение сердцебиения, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимую утомляемость, одышку, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы.

Случаи внезапного необъяснимого летального исхода, как известно, возникают у психически больных пациентов, получающих обычные антипсихотические лекарственные средства, а также у психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи летального исхода возникали у пациентов, получавших лечение клозапином, очень редко.

В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинения интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением этого лекарственного средства не выявлена.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия или гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижних отделов дыхательных путей, которые могут быть летальными; угнетение или остановка дыхания с циркуляторным коллапсом или без него.

Со стороны пищеварительной системы: запор, гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала, аппендицит* (частота неизвестна).

Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки лекарственным средством.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; фульминантный некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение лекарственного средства Азапин следует прекратить. В редких случаях сообщали о развитии острого панкреатита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, задержка мочи; интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: приапизм.

Общие нарушения: усталость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела, злокачественный нейролептический синдром; внезапный летальный исход по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших клозапин либо в виде монотерапии, либо в комбинации с лекарственными средствами лития или другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС.

Сообщали о случаях развития острых реакций отмены лекарственного средства.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Заболевания в период беременности, в послеродовой и перинатальный периоды: синдром отмены лекарственного средства у новорожденных.

* Включая перфоративный аппендицит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): гематологические злокачественные новообразования (частота неизвестна).

Также сообщали о возникновении нижеследующих нежелательных реакций:

Со стороны иммунной системы: отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны нервной системы: холинергический синдром (после внезапной отмены лекарственного средства); изменения ЭЭГ, плевротонус.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.

Со стороны мышечной системы: мышечные спазмы; мышечная слабость; миалгия; системная красная волчанка.

Со стороны печени, желчевыводящих путей: жировой гепатоз печени; некроз печени; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушения функций печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требовать трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нарушение пигментации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: ретроградная эякуляция.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические злокачественные новообразования (ГЗН)

Эпидемиологические исследования показали кумулятивную дозо- и времязависимую связь между клозапином и гематологическими злокачественными новообразованиями. В крупном когортном исследовании абсолютный риск развития гематологических злокачественных новообразований составил 61 случай на 100 000 человеко-лет среди пациентов, получавших клозапин, по сравнению с 41 случаем на 100 000 человеко-лет у получавших другие антипсихотические препараты, что соответствует 0,7 % у пациентов, принимавших клозапин, по сравнению с 0,5 % в другой группе, в течение среднего периода наблюдения 12,3 года. Высокая кумулятивная экспозиция клозапина была связана со скорректированным отношением шансов (aOR) 3,35 (95 % ДИ 2,22–5,05) и продолжительностью лечения ≥ 5 лет с aOR 2,94 (95 % ДИ 2,07–4,17). Зависимость между кумулятивной дозой и реакцией также наблюдалась для лимфомы с aOR 4,06 (95 % ДИ 2,60–6,33) при том же пороге кумулятивной дозы. Степень, в которой гематологический мониторинг пациентов, получавших клозапин, может влиять на эти оценки, неизвестна.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua