Глазные капли «Флеоптик» (0,5% левофлоксацин): доверие врачей и безопасность пациентов

Инфекционно-воспалительные заболевания глаз являются наиболее распространенной офтальмологической патологией и самой частой причиной обращений за медицинской помощью. По данным литературы, в США ежегодно около 6 млн человек страдают конъюнктивитом (Chen F.V. et al., 2018). Острый конъюнктивит является самым частым заболеванием глаз и составляет ≈2% всех амбулаторных обращений (Rietveld R.P. et al., 2004). Еще более опасным заболеванием глаза является кератит. Так, по данным L. Ung и соавт., микробный кератит способен достигать масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности в Южной, Юго-Восточной и Восточной Азии, кроме того, может превышать 2 млн случаев в год.

Основной причиной воспалительных инфекций переднего отдела является бактериальная флора, которую выявляют у >70% детей и у ≈50% взрослых с этим заболеванием (Rietveld R.P. et al., 2004). По данным ряда авторов, преобладающими бактериальными организмами, выделенными у пациентов с острым бактериальным конъюнктивитом, являются Staphylococcus aureus, Staphylococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, причем последний часто выделяется у детей (Seal D.V. et al., 1982). Staphylococcus aureus также считается основным возбудителем острого блефароконъюнктивита (Gigliotti F. et al., 1981). В целом основными возбудителями бактериальных кератитов являются Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa и кишечные грамнегативные палочки (Laspina F. et al., 2004; Keay L. et al., 2006). Грамотрицательные палочки вызывают большинство случаев контактного бактериального кератита, связанного с ношением линз. Даже в здоровом глазу человека бактериальная флора конъюнктивы в основном состоит из стафилококков (преимущественно Staphylococcus epidermidis), коринебактерий (Corynebacterium spp.), в меньшей степени — стрептококков (Streptococcus spp.) и различных грамотрицательных палочек. Ведущими этиологическими факторами инфекций органа зрения являются Staphylococcus aureus, коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, энтеробактерии (Bourcier T. et al., 2003). Несмотря на то что инфекционно-воспалительные заболевания глаза являются самоограничивающимися заболеваниями, эффективная местная терапия антибактериальными препаратами способна сократить продолжительность лечения, снизить риск развития осложнений и предотвратить эпидемическое распространение патогена (Sheikh A. et al., 2001) . При лечении любых бактериальных инфекций глаза антибиотикотерапия в большинстве случаев назначается эмпирически. Именно поэтому вопрос выбора антибактериального препарата для максимально быстрой эрадикации типичных патогенов приобретает ключевое значение. Обычно первой линией лечения являются антибактериальные препараты широкого спектра действия.

Левофлоксацин – представитель группы фторхинолонов

Фторхинолоны известны в офтальмологии с начала 1990-х годов; они доказали свою эффективность в лечении и профилактике глазных инфекций и постоянно совершенствуются. Первым представителем антибиотиков хинолонового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная Sterling Winthrop Laboratories в 1962 г., которая использовалась для лечения малярии (Lesher G.Y. et al., 1962). Фторхинолоны отличаются от налидиксовой кислоты наличием фтора в молекуле. Фторированные карбоксихинолоны с 1990 г. одобрены Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (FDA) для лечения инфекционных заболеваний глаз бактериальной природы (Lichtenstein S.J. et al., 2003). За последние 30 лет разработаны препараты широкого спектра действия, эффективные как против грамотрицательных, так и против грамположительных бактерий. Фторхинолоны подразделяются на монофторированные (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) и дифторированные (ломефлоксацин).
В этом обзоре подробно рассмотрим представителя III поколения класса фторхинолонов — левофлоксацин, который обладает широким спектром активности in vitro и продемонстрировал высокую эффективность в лечении широкого спектра внебольничных и госпитальных инфекций (Croom K.F. et al., 2003). Рассмотрим микробиологическую перспективу применения левофлоксацина для местного лечения бактериальных наружных глазных инфекций, а также данные исследований in vitro, фармакокинетики и клинических испытаний.
Левофлоксацин — L-изомер рацемического препарата офлоксацина. Антибактериальная активность офлоксацина почти полностью сосредоточена в L-изомере, поэтому левофлоксацин по своей природе в два раза активнее офлоксацина на единицу массы (van Bambeke F. et al., 2005). Доказано, что антимикробная активность L-изомера в 8–128 раз выше, чем у D-изомера, что связано с более высокой аффинностью L-изомера к комплексу ДНК–ДНК-гираза (Ernst M.E. et al., 1997).

Механизм действия

Левофлоксацин (как и другие фторхинолоны) действует путем подавления двух бактериальных ферментов, контролирующих топологическое состояние ДНК: ДНК-гиразы, состоящей из двух А и двух В полипептидных субъединиц, а также топоизомеразы IV, состоящей из двух С и двух Е субъединиц (Ogawa G.S. et al., 1993). Эти ферменты отвечают за репликацию, генетическую рекомбинацию и восстановление ДНК. Левофлоксацин блокирует эти ферменты и таким образом нарушает воспроизводство бактериальной ДНК (Drlica K., 1999). Оба фермента ДНК-топоизомеразы II типа необходимы для роста бактерий (Drlica K., 1999; Hooper D.C. 1995; Zhanel G.G. et al., 2002). Первичной мишенью левофлоксацина в грамотрицательных бактериях, таких как Escherichia coli и Neisseria gonorrhoeae, является ДНК-гираза, тогда как у грамположительных кокков, таких как Staphylococcus aureus и Staphylococcus pneumoniae, — топоизомераза IV (van Bambeke F. et al., 2005; Zhanel G.G. et al., 2002). Антимикробное действие левофлоксацина (как и других фторхинолонов) характеризуется концентрационно-зависимой бактерицидной активностью и способностью индуцировать пострезистентный эффект против широкого спектра бактерий (Croom K.F. et al., 2003; Hooper D.C., 1995).
Фторхинолоны демонстрируют более высокую антибактериальную активность по сравнению с гентамицином, тобрамицином, хлорамфениколом, тетрациклином и эритромицином, что было установлено при анализе 1291 бактериального изолята, полученного от пациентов с различными инфекционными поражениями органа зрения (Jensen H.G. et al., 1998). Фторхинолоны и левофлоксацин не только убивают бактерии, но и подавляют их репликацию в течение 2–6 ч после воздействия. Этот эффект называют постантибиотическим.

Антибактериальный спектр Левофлоксацин характеризуется широким спектром антибактериальной активности in vitro против грамположительных и грамотрицательных аэробов, а также т. н. атипичных бактерий, таких как Chlamydia trachomatis, но обладает ограниченной активностью против анаэробных бактерий (Croom K.F. et al., 2003; Hooper D.C., 1995). Клинические пороговые значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) для левофлоксацина против стафилококков, β-гемолитических стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, представителей семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa, согласно рекомендациям Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), составляют ≤1 и > 2 мг/л, что отделяет чувствительные организмы от промежуточно чувствительных и промежуточно чувствительные от резистентных, тогда как против Staphylococcus pneumoniae – ≤2 и >2 мг/л соответственно. Левофлоксацин демонстрирует высокую активность против штаммов Pseudomonas aeruginosa (0,063–2 мг/л), Haemophilus influenzae (0,008–0,031 мг/л), Moraxella catarrhalis (0,016–0,063 мг/л), Enterobacteriaceae, включая Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis (0,016–0,25 мг/л). В целом левофлоксацин более активен, чем моксифлоксацин (более новый фторхинолон), но менее активен, чем ципрофлоксацин (достаточно ранний фторхинолон), в отношении этих грамотрицательных видов. Левофлоксацин также демонстрирует хорошую активность in vitro против некоторых штаммов ряда грамположительных видов бактерий со значениями МИК 0,064–0,5 для Staphylococcus aureus, 0,5–2 мг/л для Streptococcus pneumoniae и 0,25–2 мг/л для Streptococcus pyogenes. Ципрофлоксацин менее активен в отношении грамположительных бактерий, тогда как моксифлоксацин обладает более высокой активностью in vitro (Kahlmeter G. et al., 2022; 2023).

Резистентность
Длительное использование антибактериальных препаратов привело к возникновению такой глобальной проблемы, как антибиотикорезистентность. Снижение чувствительности к левофлоксацину (и другим фторхинолонам) может развиваться по двум основным механизмам: изменения в мишени препарата и изменения, влияющие на внутриклеточную концентрацию препарата. Изменения мишени связаны с мутациями в области, определяющей резистентность к хинолонам (QRDR), генов gyrA и parC (van Bambeke F. et al., 2005; Zhanel G.G. et al., 2002). Результаты исследований свидетельствуют, что мутации обычно возникают вследствие ошибок при репликации хромосом, но также могут возникать в результате горизонтального переноса генов, что наблюдалось у Streptococcus pneumoniae и стрептококков группы viridans (Janoir C. et al., 1999; Ferrandiz M.J. et al., 2000). Высокий уровень резистентности к левофлоксацину требует мутаций в более чем одном гене (Piddock L.J. et al., 1999). Второй основной механизм резистентности связан со снижением внутриклеточной концентрации и является результатом изменений во внешней мембране бактерий (ограничивается грамотрицательными бактериями) и/или выведением препарата (van Bambeke F. et al., 2005). В работах A. Robicseket и соавт. описаны плазмидоопосредованные гены устойчивости к хинолинам у Escherichia coli и других видов Enterobacteriaceae (qnr). Белки qnr способны защищать ДНК-гиразу от хинолонов. Во всем мире наблюдается рост уровня резистентности к фторхинолонам за последние 10–15 лет.
Данные проспективного многоцентрового исследования Ocular TRUST 1, проведенного в США с октября 2005 по июнь 2006 года, показывают, что уровень резистентности к левофлоксацину составлял 18,9 и 78,8% среди изолятов метициллинчувствительного Staphylococcus aureus (MSSA) (n=164) и метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) (n=33) соответственно (Asbell P.A. et al., 2008). Результаты немецкого проспективного исследования 2004 года, в ходе которого оценивали 436 изолятов Staphylococcus aureus, выделенных у пациентов с наружными инфекциями глаз в 35 лабораториях, показали, что уровень резистентности к левофлоксацину составил 5% среди MSSA (n=380) и 53,6% среди MRSA (n=56) (Kresken M. et al., 2007).
Исследования последних лет свидетельствуют о появлении резистентных к фторхинолонам штаммов Streptococcus pneumoniae в некоторых частях мира, в частности в Юго-Восточной Азии (Chen D.K. et al., 1999; Ho P.L. et al., 2001). Однако все 49 изолятов, собранных в ходе исследования Ocular TRUST 1, оказались чувствительными к левофлоксацину.
Все 760 архивных глазных изолятов, собранных в рамках программы эпидемиологического надзора TRUST в период с 1996 по 2006 год, были чувствительны к левофлоксацину, за исключением одного (Asbell P.A. et al., 2008) . Результаты работы немецких эпидемиологов (Kresken M. et al., 2007) показывают, что 184 из 187 (98,4%) изолятов оказались чувствительными к левофлоксацину. Все изоляты Haemophilus influenzae, собранные в ходе очного исследования TRUST 1 (n=32), были чувствительны к левофлоксацину, как и 355 из 356 (99,7%) архивных изолятов из TRUST, независимо от продуцирования β-лактамазы (Asbell P.A. et al., 2008). Немецкое эпидемиологическое исследование показывает, что все 164 изолята продемонстрировали чувствительность к левофлоксацину (Kresken M. et al., 2007). Данные исследования по резистентности всех 46 (100%) изолятов Escherichia coli и 6/45 (13,3%) изолятов Pseudomonas aeruginosa не были резистентными к левофлоксацину (Kresken M. et al., 2007).
В исследовании (Kowalski R.P. et al., 2003) изучено 177 изолятов бактерий, полученных от больных кератитом. Результаты исследования свидетельствуют, что для большинства офтальмологических патогенов различия в чувствительности к фторхинолонам II-III и IV поколений отсутствуют. Выявлено, что при лечении инфекций глаза, вызванных грамотрицательными патогенами, назначение фторхинолонов IV поколения (моксифлоксацина, гатифлоксацина) не демонстрирует преимуществ по сравнению с левофлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином. Аналогичные данные получены R. Mather и соавт., изучавшими штаммы, выделенные у пациентов с эндофтальмитом.

Фармакокинетические свойства
В исследовании M.B. Raizman и соавт. показано, что после закапывания 1 капли 0,5% офтальмологического раствора левофлоксацина в каждый глаз здоровых добровольцев концентрация препарата в слезной жидкости оставалась >2 мг/л в течение не менее 6 ч.
Местное применение левофлоксацина продемонстрировало следующее: препарат эффективно проникает через роговицу, а при частом применении (в течение 1 часа) концентрации, достигнутые в передней камере глаза, превышали МИК большинства глазных бактериальных патогенов (Bucci F.A. Jr, 2004; Healy D.P. et al., 2004). При одновременном применении местных и пероральных форм левофлоксацина адекватные уровни препарата также достигались в полости стекловидного тела глаза (Sakamoto H.M. et al., 2007).
Ряд авторов считает, что фторхинолоны, применяемые местно, являются более токсичными для эпителия роговицы, чем другие антибиотики (Papa, Vincenzo, Leonardi et al., 2006; Pollock G.A. et al., 2003). Однако в недавно опубликованных исследованиях левофлоксацин не оказывал негативного влияния на заживление эпителиальных ран и на состояние эпителия после хирургии катаракты в целом (Kim S.-Y. et al., Cornea, 2007; Watanabe R. et al., 2010; Han K.E. et al., 2013) . Результаты работы P. Bezwada и соавт. свидетельствуют о том, что левофлоксацин является менее цитотоксичным для кератоцитов и эпителиальных клеток роговицы человека, чем другие фторхинолоны, включая гатифлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин.
Важный параметр любых антибактериальных средств – способность проникать и накапливаться в органах-мишенях. Следует отметить, что способность накапливаться в тканях обусловлена растворимостью антибиотика. Известно, что левофлоксацин в 10 раз более растворим при нейтральном pH, чем офлоксацин, а также в 400 раз более растворим, чем ципрофлоксацин (Ross D.L. et al., 1990), что подтверждено применением инстилляций 0,5% левофлоксацина до и после хирургии катаракты. Глазные капли 0,5% левофлоксацина обеспечивают более высокую концентрацию активного фторхинолона, чем применение офлоксацина или ципрофлоксацина.

Благодаря широкому спектру активности, низкому риску осаждения препарата при его более высокой концентрации левофлоксацин можно считать препаратом выбора по сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином для местного применения в катарактальной хирургии (Colin J. et al., 2003).

Клиническое применение Первые глазные капли 0,5% левофлоксацина появились на рынке Европы в 2002 году. Широким антибактериальным спектром и высокой проникаемостью левофлоксацина через роговицу можно объяснить его широкое применение в офтальмологии.
Основными показаниями для применения глазных капель левофлоксацина являются бактериальные инфекции переднего отрезка глаза, такие как блефарит, конъюнктивит, кератит, склерит, а также заднего отрезка – увеит, эндофтальмит. Это подтверждается клиническими работами ряда авторов. Так, во многих исследованиях 0,5% офтальмологический раствор левофлоксацина оказался эффективным при бактериальном конъюнктивите и кератите (Hwang D.G. et al., 2003; Schwab I.R. et al., 2003; Duggirala A. et al., 2007). Глазные капли левофлоксацина применяются для профилактики инфекционных осложнений после оперативных вмешательств (Kresken M. et al., 2008). По результатам клинических исследований доказано, что левофлоксацин снижает бактериальную нагрузку на конъюнктиву, которая является основным источником бактерий, вызывающих послеоперационные инфекции, кроме того, позволяет достичь уровней препарата в глазу, способных предотвратить развитие инфекции в случае загрязнения (Bucci, 2004; Healy D.P. et al., 2004; Cantor L.B. et al., 2008; de Kaspar H.M. et al., 2008). В качестве профилактики при внутриглазных операциях левофлоксацин оказался эффективным и действовал синергически в сочетании со стандартным конъюнктивальным орошением повидон-йодом (Ta C.N. et al., 2007). Доказана эффективность использования 0,5% левофлоксацина всего за 1 день до витреоретинальной операции 6 р/день, чтобы минимизировать использование профилактических антибиотиков (Li X. et al., 2017). Помимо конъюнктивальных инстилляций 0,5% раствора левофлоксацина доказана безопасность и эффективность интракамерного введения указанного раствора (только при отсутствии консервантов) во время хирургии катаракты с целью профилактики развития эндофтальмита (Espiritu C.R.G. et al., 2017)

.
По результатам постмаркетингового исследования, проведенного Y. Kanda и соавт., доказано, что глазные капли 0,5% левофлоксацина безопасны и имеют минимум побочных реакций. Так, собрана информация о 6760 пациентах, получавших левофлоксацин для лечения различной глазной патологии. Препарат хорошо переносился: побочные реакции регистрировались у 42 из 6686 больных (0,63%). Основные побочные реакции — блефарит, местное раздражение глаз, точечный кератит. Частота побочных реакций существенно не отличалась по возрасту, но была значительно выше у женщин (0,82%) по сравнению с мужчинами (0,36%; p=0,028). Клинический ответ наблюдался у 95,5% пациентов, получавших левофлоксацин, без разницы в ответе между тремя периодами времени. Уровень ответа на левофлоксацин при бактериальных заболеваниях колебался от 97,4% при кератите до 88,3% при дакриоцистите. Этот показатель был ниже у больных дакриоциститом, а также у пациентов пожилого возраста, больных с длительным течением заболевания и во время рецидивов (все p<0,001) . Это постмаркетинговое исследование проводилось в течение 4 лет и подтвердило безопасность и эффективность левофлоксацина при регулярном клиническом применении. Авторы подчеркивают, что левофлоксацин является перспективным средством лечения различных наружных глазных бактериальных инфекций. Следует отметить, что препараты левофлоксацина широко применяются в педиатрической практике (дети в возрасте >1 года). Исследование, проведенное S.J. Lichtensteinet и соавт., продемонстрировало лучшие результаты после 5 дней лечения 0,5% офтальмологическим раствором левофлоксацина бактериального конъюнктивита у детей по сравнению с 0,3% офлоксацином: показатель эрадикации Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae на фоне лечения левофлоксацином был достоверно выше. Авторы отмечали, что наиболее частыми побочными эффектами обоих исследуемых фторхинолонов были временное ощущение жжения (2%) и повышение температуры (3%). По результатам исследования G. Hwang и соавт. доказано, что после применения топического левофлоксацина у детей в возрасте 2–11 лет полной эрадикации удалось достичь у 88% участников и лишь у 24% пациентов группы плацебо.
Авторы утверждают, что 5-дневный курс лечения левофлоксацином является фармакологически более эффективным, чем 7-дневный курс терапии фторхинолонами II поколения, в частности ципрофлоксацином.
Необходимо отметить, что схема лечения глазными каплями с левофлоксацином допускает и предусматривает обязательные ночные перерывы, во время которых левофлоксацин не применяется. Это обосновано тем, что терапевтическая концентрация 0,5% левофлоксацина в слезе сохраняется >6 ч после инстилляции (Raizman M.B. et al., 2002).
Разработчик левофлоксацина — директор Исследовательского центра Университета г. Нагоя (Япония) Риоджи Нойори в 2001 году был удостоен Нобелевской премии по химии за разработку метода каталитического асимметричного синтеза в процессе производства левофлоксацина.
В настоящее время АО «Киевский витаминный завод» производит препарат Флеоптик – безконсервантные глазные капли 0,5% раствора левофлоксацина.
Важно отметить основные преимущества препарата:

• расширенный антибактериальный спектр;
• эффективность в отношении Pseudomonas aeruginosa;
• высокая чувствительность возбудителей воспалительных заболеваний конъюнктивы и роговицы к левофлоксацину;
• быстрое и эффективное проникновение через роговицу;
• минимальная кератотоксичность;
• удобный режим и схема применения;
• безопасность в педиатрической практике (разрешено детям с 1 года жизни).

Флеоптик (0,5% глазные капли левофлоксацина) является препаратом выбора для местной эмпирической антибиотикотерапии и оптимальной терапевтической стратегией в большинстве случаев бактериальных инфекций глаз.
Глазные капли Флеоптик (0,5% левофлоксацин) – это широкий антибактериальный спектр, надежная доказательная база, высокий профиль безопасности и комфорт для пациента в любом возрасте.