Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является одной из ключевых систем организма, отвечающих за функционирование сердца и сосудов. Увеличение активности РАС играет ключевую роль в развитии и прогрессировании большинства сердечно - сосудистых заболеваний: атеросклероза (АС), артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности(СН). На сегодняшний день создано несколько классов препаратов, действие которых направлено на снижение активности этой системы. Один из них – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Их действие заключается в ингибировании АПФ, участвующего в превращении неактивного ангиотензина (АТ) I в АТ II, который является мощным вазоконстриктором и обладает рядом других действий. Установлено, что помимо циркулирующей РАС существуют локальные – тканевые РАС (в сердце, сосудистой стенке, почках). В тканях образование АII происходит преимущественно альтернативным путем без участия ренина и АПФ. Образование АТ II может осуществляться помимо основного пути, в котором ключевую роль играет АПФ, и другими способами, в которых участвуют катепсин G, тканевый активатор плазминогена, тонин и т.д. Помимо компонентов РАС, циркулирующих в системном кровотоке, имеются тканевые, которые обеспечивают долгосрочные эффекты на сосудистый тонус, вызывают изменения во внутренних органах–мишенях, такие как гипертрофия миокарда, гломерулосклероз, пролиферативные изменения сосудистой стенки, стимулируют развитие атеросклероза, активируют факторы роста. Препаратами, влияющими на активность тканевой РАС, являются блокаторы рецепторов АТ II 1-го типа (БРА) или сартаны. Механизм действия БРА заключается в селективной блокаде рецепторов АТ II 1-го типа. Считается, что именно такое воздействие на РАС позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной ее блокады. Образование АТ II может осуществляться помимо основного пути, в котором ключевую роль играет АПФ, и другими способами, в которых участвуют катепсин G, тканевый активатор плазминогена, тонин и т.д. Поэтому ингибирование АПФ не приводит к полной блокаде РАС, в то время как воздействие на рецепторы, через которые осуществляется действие АТ II, позволяет практически полностью блокировать действие этого гормона. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов тормозят фармакологические эффекты АII независимо от пути его образования: основного – под действием АПФ или альтернативного – под действием химазы и, таким образом, более эффективно, чем ИАПФ, подавляют неблагоприятные сердечно - сосудистые эффекты АII. Кроме того, при селективной блокаде рецепторов АТ II 1-го типа, активация которых вызывает такие негативные эффекты, как вазоконстрикция, задержка натрия и воды, повышение симпатической активности и усиление клеточного роста, циркулирующий в крови АТ II, продуцируемый в повышенных концентрациях, взаимодействует с рецепторами АТ II 2-го типа. Их стимуляция приводит к активации антипролиферативных процессов и ингибированию клеточного роста, апоптоза, дифференциации и вазодилатации, что может еще более усиливать эффект данного класса препаратов.

Сартаны, обладающие специфическим эффектом блокады действия АII на уровне АТ1-рецепторов, при равной с ИАПФ антигипертензивной эффективности отличаются хорошей переносимостью и отсутствием значительных побочных эффектов, что объясняется большей селективностью и специфичностью блокады РАС по сравнению с ИАПФ.

В клинической практике в настоящее время используются различные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладающие выраженным и длительным антигипертензивным действием. Одним из высокоэффективных, хорошо изученных, с значительной доказательной базой препаратов является ирбесартан.
Биодоступность и фармакодинамика. Ирбесартан обладает самой высокой биодоступностью -60-85% по сравнению с другими препаратами из группы сартанов. Наименьшая биодоступность при приеме внутрь отмечается у эпросартана (13,1%), валсартана (23–29%) и ольмесартана медоксомила (28,6%). Остальные препараты занимают промежуточное положение, их биодоступность варьирует от 30 до 60% . Действие ирбесартана не зависит от пищи. Препарат в наименьшей степени связывается с белками крови, в свободном виде определяется лишь 10% от дозы, его период полувыведения 11–20 часов, что особенно важно для предотвращения утренних пиков АД и профилактики развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта. Для него характерен преимущественно печеночный путь элиминации, около 20% ирбесартана выводится через почки.

Артериальная гипертензия является одним из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых катастроф. Доказан факт линейной зависимости между повышением систолического и диастолического АД и риском развития инфаркта миокарда и инсульта. Антигипертензивный эффект ирбесартана был изучен в 8 многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 2955 взрослых пациентов. Среднее АД на момент начала терапии было 151/101 мм.рт.ст, средний возраст 54 года, 63% мужчин, 82% европеоидной расы. Продолжительность терапии составила 8 недель, снижение диастолического АД было в среднем на 10 мм.рт.ст. Антигипертензивный эффект препарата дозозависимый и наиболее выражен при применении 300 мг в сутки. Ирбесартан зарекомендовал себя как высокоэффективное гипотензивное средство, не уступающее по силе снижения АД препаратам из группы ингибиторов АПФ (эналаприл 10-20 мг, каптоприл 50-100 мг) (4, 5), бета-блокаторам (атенололу 50-100 мг в сутки) (5), антагонистам кальция (амлодипин 5-10 мг в сутки), тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки). При этом частота развития побочных эффектов сопоставима с плацебо.

Представляют интерес данные по сравнительной оценке антигипертензивных эффектов различных сартанов. Так, в плацебо - контролируемом исследовании эффективности и переносимости двух препаратов из одной группы сравнивался гипотензивный эффект ирбесартана и лозартана. В нём участвовали 567 пациентов и сравнивались разные режимы приёма ирбесартана 150мг 1 раз в день, 300 мг 1 раз в день, 100 мг лозартана и плацебо. Было доказано значительное преимущество ирбесартана в достижении стойкого гипотензивного эффекта в дозе 300 мг в день однократно по сравнению с лозартаном 100 мг однократно при минимальном количестве побочных эффектов в обеих группах. (5). Одним из значительных преимуществ ирбесартана является однократный приём, что обеспечивает высокую приверженность пациентов к терапии.

Метаболические эффекты. В клинических исследованиях было показано регуляторное влияние сартанов на углеводный и жировой обмен. Результаты нескольких экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR–рецепторов (пероксисомальные пролифераторактивированные рецепторы – peroxisome proliferator–activated receptors PPAR) клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов. Со стимуляцией PPAR–рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты БРА (снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, повышение содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности). Недавние исследования показали, что ирбесартан и телмисартан действуют как частичные агонисты γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR) в концентрациях, достигаемых при пероральном приеме, и дозах, рекомендуемых для лечения АГ, что делает возможным их использование для повышения чувствительности к инсулину.(6)

В клиническом исследовании, включавшем пациентов с метаболическим синдромом (МС) наблюдали 14 200 пациентов, у 9 281 диагностирован МС, 4 919 обследованных составили контрольную группу. В стандартную антигипертензивную терапию был включен ирбесартан или при необходимости комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом. Период наблюдения составил 9 месяцев. Результаты исследования показали, что включение в терапию ирбесартана способствовало снижению массы тела, увеличению содержания холестерина липопротеидов высокой плотности, снижению уровня глюкозы крови и триглицеридов. (6)
Гиперурикемия является одним из компонентов метаболического синдрома и независимым фактором риска CCЗ. В настоящее время показано, что сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Наиболее выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты (МК) обладает лозартан (50–100 мг/сут.), затем валсартан (80–160 мг/сут.), ирбесартан (150–300 мг/сут.) и кандесартан (8–16 мг/сут.) (5).


Нефропротективное действие. Протеинурия и микроальбуминурия являются прогностически неблагоприятными факторами, ассоциированными с прогрессированием поражения почек и развития хронической почечной недостаточности. У пациентов с нефропатией при сахарном диабете, при поражении почек в рамках АГ и других состояний уменьшение протеинурии отдаляет развитие неблагоприятных исходов, в частности – потребности в гемодиализе.

Было изучено влияние ирбесартана на уровень микроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией. Сопутствующую микроальбуминурию наблюдали примерно у одной трети пациентов с различной степенью выраженности диабетической нефропатии - исследование IRMA 2 (ирбесартан у пациентов с диабетом 2-го типа и микроальбуминурией). Ирбесартан продемонстрировал способности замедлять прогрессию микроальбуминурии в протеинурию по сравнению с плацебо. В исследовании IDNT, ирбесартан снижал риск удвоения уровня креатинина в сыворотке (крови) или конечной стадии почечной недостаточности на 33 процента (p=0,003) по сравнению с плацебо и на 37 % по сравнению с амлодипином (блокатором кальциевых каналов). Исследование IDNT также показало, что ирбесартан значительно (на 23 %) снижает риск прогрессирования поражения почек или смерти по сравнению с группой больных, получающих амлодипин (p=0,006) и на 20 % по сравнению с группой, получающей плацебо (p=0,02). Результаты исследования позволили сделать вывод, что у больных с угрозой почечной недостаточности прием ирбесартана замедляет ее прогрессирование, и необходимость в гемодиализе возникает в среднем на один год позже (3, 8).

Сердечная недостаточность. В патогенезе развития СН уже на ранней стадии имеют значение активация РАС и симпато – адреналовой системы, повышение образования вазоактивных нейрогормонов, вазопрессина, брадикинина, простагландинов. Эти изменения в начале заболевания являются компенсаторными и призваны поддержать нормальный сердечный выброс. При дальнейшем развитии СН они способствуют развитию ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Современная концепция лечения СН в первую очередь призвана нормализовать функционирование систем гомеостаза, предотвратить прогрессирование болезни и защитить органы–мишени. Существующие рекомендации по лечению СН наряду с сердечными гликозидами, диуретиками, β–адреноблокаторами включают и средства, влияющие на РАС – ингибиторы АПФ и сартаны.

Теоретические преимущества действия БРА заключаются в более селективном подавлении РАС без воздействия на калликреин–кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН. Однако проведенные многоцентровые исследования I-PRESERVE, CHARM–Preserved не продемонстрировали влияния терапии ирбесартаном и кандесартаном (соответственно) на снижение риска смерти и госпитализаций по сердечно - сосудистой причине, а также не улучшила какой-либо из вторичных конечных точек, включая качество жизни. Среди наиболее вероятных причин отсутствия положительного эффекта ирбесартана в I-PRESERVE исследователи отмечают высокую частоту сопутствующей терапии ИАПФ, спиронолактоном и бета-блокаторами, что могло существенно уменьшить «терапевтическое пространство» для пользы дополнительного назначения БРА (1).

Антиаритмическое действие. Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная аритмия, которая приводит к госпитализации и инвалидности, является независимым фактором риска сердечной недостаточности, системных тромбоэмболий, ишемического инсульта. Было показано, что ирбесартан способен предотвращать первый и последующие эпизоды ФП, в том числе у пациентов, принимающих амиодарон. Антиаритмический эффект отмечен также у пациентов с СН и пароксизмами ФП. Результаты крупного исследования ирбесартана были оглашены на Европейском Конгрессе Кардиологов 2009 года в Барселоне. ACTIVE-I - часть большой исследовательской программы по изучению фибрилляции предсердий, в которой принимали участие более 9000 пациентов. Исследование плацебоконтролируемое, комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых событий, развитие инсульта, инфаркта миокарда. При анализе не было различий в группе ирбесартана и плацебо (5,4% в каждой группе). Однако, были найдены достоверные преимущества ирбесартана по снижению частоты госпитализаций вследствие сердечной недостаточности (2,7%/год в группе ирбесартана по сравнению с 3,2%/год в группе плацебо. Также отмечено значительное достоверное снижение продолжительности госпитализации из-за кардиоваскулярных причин в группе ирбесартана. Таким образом, был сделан вывод, что применение ирбесартана при ФП снижает риск развития СН, а также позитивно влияет на течение СН.

Дополнительные эффекты ирбесартана. Частота сексуальных расстройств, связанных с использованием гипотензивных средств, достигает 86,4%. Одним из благоприятных свойств ирбесартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у мужчин с метаболическим синдромом благодаря позитивному влиянию на эндотелий, что было доказано Baumhakel M; Schlimmer N; Bohm M. (2).

Собственные наблюдения. Мы изучали эффективность и безопасность применения ирбесартана («Ирбетан», Киевский витаминный завод), назначенного дополнительно к стандартной терапии, на клинико-гемодинамические показатели, течение и ближайший прогноз пациентов с пароксизмальной/персистирующей формой мерцательной аритмии. Всего обследовано 65 пациентов, средний срок наблюдения которых составил 5 месяцев. Препарат продемонстрировал хорошую антигипертензивную эффективность – снижение САД от исходного на 11% (р?0,05). Также ирбетан позитивно влияет на клиническое течение персистирующей формы ФП – уменьшает частоту развития приступов и увеличивает продолжительность межприступного периода, включение ирбетана в стандартную схему лечения таких пациентов достоверно (р-0,03) увеличивает вероятность удержания синусового ритма в течение полугода. Положительное влияние ирбесартана на клиническое течение заболевания ассоциировано как с уменьшением признаков нарушений диастолы, так и с негемодинамическими эффектами. Влияние ирбетана на клиническое течение и показатели эхокардиоскопии является дозозависимым. Препарат хорошо переносится, за весь период наблюдения не зарегистрировано ни одного побочного явления.

Таким образом, ирбесартан зарекомендовал себя, как препарат выбора при лечении таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет. Его действие при этом многогранно и определяется не только влиянием на АД, но и нормализацией функционирования РААС в целом.

Благодаря длительному действию препарата и его активных метаболитов после прекращения терапии не возникает синдром отмены. Помимо возможности приема 1 раз в сутки, удобство использования ирбесартана заключается в отсутствии зависимости от приема пищи.

Использованная литература:
1). Adriaan A Voors, Richard M de Jong Treating diastolic heart failure. Department of Cardiology, University Medical Centre Groningen, Groningen, The Netherlands [Medline]
2). Baumhakel M; Schlimmer N; Bohm M. . Effect of irbesartan on erectile function in patients with hypertension and metabolic syndrome. Int J Impot Res. 2008; 20(5):493-500 (ISSN: 1476-5489)
3). Bramlage P.; Pittrow D.; Kirch W. The Effect of Irbesartan in Reducing Cardiovascular Risk in Hypertensive Type 2 Diabetic Patients: An Observational Study in 16,600 Patients in Primary Care[Medline]
4). Bramlage P; Durand-Zaleski I; Desai N; Pirk O; Hacker C The value of irbesartan in the management of hypertension. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(11):1817-31 (ISSN: 1744-7666)
5). Fogari R, Ambrosoli S, Corradi L, et al. 24-hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring: Irbesartan Multicenter Investigators’ Group. J Hypertens. 1997;15:1511–1518.[Medline]
6). Kintscher U, Bramlage P., Paar W., Thoenes M., Unger T. Анализ результатов лечения и обзор проспективного наблюдательного двойного исследования .Ирбесартан в лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом Cardiovascular Diabetology 2007; 6: 12 [Medline]
7). Havranek EP, Thomas I, Smith WB, et al. Dose-related beneficial long-term hemodynamic and clinical efficacy of irbesartan in heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174–1181.
8). Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860