The accents on fetal well-being optimization in pregnant women with varicous veins desease
Grishchenko O. V., Lakhno I. V., Storchak A. V., Dudko V. L.
Kharkov medical academy of postgraduate education
It was performed the investigation of utero-placental and feto-umbilical hemodynamics in pregnant women with varicous veins desease. It was proved the nessesity of venotonic medications application on the base of laboratory tests of glycosaminoglycans level, lipid peroxidation activity, hemostasiological tests and fetoplacental system condition. The considerable benefitial influence of Normoven usage on hemodinamical processes in fetoplacental system was shown.
Key words: varicous veins desease, chronic placental insufficiensy, Normoven.

Грищенко О.В., Лахно И.В., Сторчак А.В., Дудко В.Л.
Проведено исследование состояние маточно-плацентарного и плодово-пуповинного кровотока у беременных с варикозной болезнью в III триместре беременности. На основании результатов лабораторных показателей обмена гликозаминогликанов, системы ПОЛ и АОСЗ, гемостазиограммы, а также функции фетоплацентарной системы обосновано применение венотонических препаратов системного действия. Показано значительное улучшение гемодинамических процессов в фетоплацентарном комплексе на фоне применения препарата Нормовен®.
Ключевые слова: варикозная болезнь, дисфункция плаценты, Нормовен.

Хроническая венозная недостаточность является одним из наиболее частых проявлений экстрагенитальной патологии во время беременности. Характер изменений в организме пациентки с варикозным расширением вен нижних конечностей и прогрессирующее течение свидетельствуют о системности процесса. Варикозное расширение вен принято считать проявлением соединительно-тканной дисплазии [2]. В пользу этого свидетельствуют данные о биодеградации коллагенов, гликозамногликанов (ГАГ) на фоне системного воспалительного ответа организма [6, 15]. Поскольку роль регулятора адаптационных изменений матрикса соединительной ткани играет N-ацетилглюкозамин, то вызывает интерес изучение его содержания и концентрации ГАГ у беременных с варикозной болезнью в ІІІ триместре. Разработанные профилактические и лечебные мероприятия направлены, в основном, на организм матери без учета возможного влияния на фетоплацентарную систему.
Гемодинамические проявления варикозной болезни со стороны маточно-плацентарного контура гемодинамики общеизвестны: расширение интервиллезного пространства, синусов миометрия и параметральных вен [2]. Ряд работ демонстрируют формирование вторичной формы дисфункции плаценты (ДП) у пациенток с хронической венозной недостаточностью [10, 11]. Значение патологических процессов в венах плодово-пуповинного звена кровообращения изучено недостаточно. У беременных с синдромом задержки роста внутриутробного плода многократно снижен уровень гемодинамики в плацентарных и пуповинной венах [7, 10]. Уменьшение сердечного выброса плода приводит к снижению количества депонируемой крови в венах плаценты, ухудшению «дренажа» из организма плода [11, 13]. Доказано, что пониженный кровоток в вене пуповины сопровождается увеличением уровня тропонина крови у новорожденных. Это подтверждает наличие ишемических поражений миокарда плода [12 ]. Нервная регуляция области пупочного кольца дает основание считать, что имеется обратная связь с венозным протоком, который принимает участие в регуляции притока крови к плоду [14].
Венозные сосуды пуповины и плаценты обладают собственной сократительной активностью. Пуповинная вена ритмически сокращается с частотой 1.47+/-0.01мин(-1) и амплитудой 274+/-2.2 мкм [9]. Установлено, что двигательная активность вены пуповины выше, чем артерий и плацентарных сосудов. Биологический генератор осцилляций расположен в гладкомышечном слое вены пуповины, играющего роль триггера волновой двигательной активности, которая возникает и распространяется по межклеточным контактам благодаря кальций-зависимым механизмам [8, 9, 14]. Поскольку по вене пуповины происходит возврат оксигенизированной крови плоду, то возможная роль колебательных движений вен пуповины может быть сравнима с “периферическим сердцем плода”. Тонус вен обеспечивается адренергическими механизмами регуляции. Поэтому вызывает интерес изучение влияния венонических препаратов системного действия на состояние внутриутробного плода у беременных с варикозной болезнью.
Нормовен® производства ОАО «Киевский витаминный завод» содержит диосмин и гесперидин, обладающие выраженным влиянием на тонус вен через симпато-адреналовые механизмы.

Целью исследования явилось изучение воможностей оптимизации гемодинамических процессов в фетоплацентарном комплексе и состояния внутриутробного плода у беременных с ДП на фоне варикозной болезни. Материалы и методы. Нами было обследовано 94 беременные в сроках гестации 32-38 недель, которые были разделены на несколько клинических групп. К первой (контрольной) группе было отнесено 30 практически здоровых беременных с физиологическим течением гестации. Во второй группе (сравнения) под наблюдением находилось 30 пациенток с признаками нарушений венозной гемодинамики в виде отеков нижних конечностей, которые получали вазоактивные и метаболические препараты: актовегин 160 мг на 200 мл физиологического раствора и реосорбилакт 200 мл внутривенно капельно через день. В третьей (основной) группе наблюдались 34 беременные с хронической венозной недостаточностью, которым помимо примененного во ІІ группе комплекса терапии дополнительно назначали Нормовен® по 1 таблетке 2 раза в сутки. Помимо общеклинического всем обследованным пациенткам было проведено изучение концентрации общего N-ацетилглюкозамина и его фракций, хондроитинсульфатов и сульфатированных ГАГ в сыворотке крови [1, 5 ]. Дополнительно было изучено состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, гемостазиограммы и гормональных показателей функции фетоплацентарного комплекса у обследованного контингента. В работе использовано определение конечного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МДА) по методу Гаврилова-Гавриловой-Мишуль с использованием 2–тиобарбитуровой кислоты. Состояние антиоксидантной системы оценивали путем изучения уровня каталазы плазмы крови методом Баха и пероксидазы методом Попова. Показатели гемостазиограммы изучали с помощью наборов НПО «Ренам» (Россия). Гормональный статус фетоплацентарного комплекса определяли методом радиоиммунологического анализа на автоматизированной системе «Клинигамма 1272» фирмы LBK (Швеция). Оценку состояния крововотока в фетоплацентарном комплексе проводили методом допплерометрии в режиме 3D с помощью аппарата Voluson 730. Наибольшее внимание уделяли определению систоло-диастолического отношения (СДО) в маточных артериях, плацентарных сосудах и артерии пуповины. Указанные показатели изучали до начала и через 14 дней от начала лечения. Статистическая обработка полученных результатов была проведена с использованием методов параметрической статистики и корреляционного анализа с использованием пакета программ, адаптированных для медико-биологических исследований.
Результаты и обсуждение. В ходе проведенных исследований были установлены отличия концентрации N-ацетилглюкозамина у пациенток основных клинических групп (табл. 1).
Таблица 1. Содержание N-ацетилглюкозамина в сыворотке крови обследованных
*– различия статистически значимы по сравнению с I группой (р<0,05).
Выявлено понижение концентрации общего N-ацетилглюкозамина у беременных с ДП в III триместре по сравнению с пациентками I группы. Нами установлено, что концентрация свободного N-ацетилглюкозамина была практически одинаковой во всех группах пациенток. По-видимому, дефицит эндогенного N-ацетилглюкозамина отражается именно на содержании его связанной формы. Этот факт имеет определенное значение, так как основные биологические эффекты N-ацетилглюкозамина осуществляются за счет связанной фракции, которая взаимодействует с белковыми транспортными системами крови и клетками – «мишенями». Можно предположить, что свободный N-ацетилглюкозамин играет роль резерва. Поскольку N-ацетилглюкозамин является фактором антиоксидантной защиты организма, обладающим выраженным противовоспалительным эффектом, то стабильность концентрации эндогенного N-ацетилглюкозамина может быть основой для реализации защитного механизма, предохраняющего клетки синцитиотрофобласта от оксидативной атаки на фоне системного воспалительного ответа организма беременной. Полученные нами результаты согласуются с данными итальянских исследователей, установивших снижение содержания глюкозамина в мембранах клеток синцитиотрофобласта при беременности, протекающей с синдромом задержки внутриутробного роста плода [15]. Помимо этого, ассоциируя эндотелиопротекторный эффект глюкозамина с данными нашей работы, можно думать и об этой роли возрастания концентрации N-ацетилгликозамина, необходимого для сохранения мембран эндотелия сосудов беременной [3, 4]. При изучении содержания хондроитинсульфатов в сыворотке крови пациенток основных клинических групп установлены более низкие значения содержания общих хондроитинсульфатов и хондроитинсерной кислоты у беременных с ДП в III триместре беременности (табл. 2).
Таблица 2. Концентрация хондроитинсульфатов в сыворотке крови обследованных
* – различия статистически значимы по сравнению с I группой (р<0,05).
По-видимому, концентрация сульфатированных мукополисахаридов имеет отношение к функциональному состоянию фетоплацентарного комплекса, демонстрируя сложные изменения со стороны соединительной ткани беременных на фоне ДП. Поскольку мукополисахариды принимают участие в обеспечении нормальной функции эндотелия, то можно предположить снижение концентрации ГАГ взаимосвязанным с эндотелиальной дисфункцией. Определенные нами корреляционные взаимоотношения между концентрацией N-ацетилглюкозамина с другими лабораторными показателями представлены на рисунке 1.
Рис. 1. Корреляционные взаимоотношения между концентрацией N-ацетилглюкозамина и показателями ПОЛ, АОЗ, гемостазиограммы и гормонами фетоплацентарного комплекса
Согласно полученным данным высокая корреляционная зависимость отмечалась между концентрацией N-ацетилглю¬коз¬амина и МДА сыворотки (r=0,72), МДА эритроцитов (r=0,84), каталазой (r=0,68), пероксидазой (r=0,64), эстриолом (r=0,70) и плацентарным лактогеном (r=0,68). Взаимосвязь N-ацетилглюкозамина с концентрацией альфа-фетопротеина (r=0,42) и активированным частичным тромбоплас-тиновым временем (АЧТВ) (r=0,35) была более слабой. Поэтому N-ацетилглюкозамин играет значительную роль в регуляции процессов антиоксидантной защиты организма беременной и обеспечении синтеза плацентарных гормонов. Уровень хондроитинсульфатов коррелировал с МДА сыворотки крови (r=0,74), МДА эритроцитов (r=0,68), пероксидазой (r=0,62), АЧТВ (r=0,76) и альфа-фетопротеином (r=0,78) (рис. 2).
Рис. 2. Корреляционные взаимоотношения между концентрацией общих хондроитинсульфатов с показателями ПОЛ, АОЗ, гемостазиограммы, гормонами фетоплацентарного комплекса
Не установлено корреляции с эстриолом (r=0,26) и плацентарным лактогеном (r=0,42). Следовательно, сульфатированные гликозаминогликаны обладают антиоксидантными свойствами, оказывают положительное влияние на процессы гемокоагуляции и проницаемость плацентарного барьера. В ходе проведенных исследований было установлено, что у пациенток II и III клинических групп отмечались гемодинамические нарушения в фетоплацентарной системе по данным допплерометрии (табл. 3).
Таблица 3. Показатели СДО у обследованных пациенток
* - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).
Отмечено возрастание резистентности кровотоку в маточных, спиральных и артерии пуповины.
Под влиянием проведенного лечения нормализация СДО отмечалась лишь в основной (III) группе у пациенток, получавших в комплексе терапии Нормовен®. Снижение СДО демонстрировало уменьшение пред- и постнагрузки на фоне возрастания диастолической составляющей. Можно считать, что применение венотонического препарата системного действия способствовало лучшему дренажу венозной крови из межворсинчатого пространства, а также восполнению венозного объема плодовой части плаценты. Этот факт подтверждает значительные возможности диосмина по улучшению кровообращения в маточно-плацентарном и плодово-пуповинном контурах гемодинамики. Улучшение кровотока в пуповине у пациенток III группы под влиянием Нормовен® можно объяснить расширением плацентарных сосудов без «ущерба» для плода, и ликвидации явлений формировавшейся гемодинамической изоляции.

1. Нарушение функции фетоплацентарного комплекса у беременных с варикозной болезнью сопровождается снижением содержания N-ацетилглюкозамина и ГАГ.
2. Установленные закономерности позволяют считать перспективным применение венотонических препаратов с симпато-адреналовыми механизмами действия.
3. ДП плаценты у беременных с варикозной болезнью сопровождается возрастанием резистентности кровотоку в маточных, спиральных и артерии пуповины.
4. Применение венотонического препарата системного действия Нормовен® нормализует маточно-плацентарную и плодово-пуповинную гемодинамику, оптимизируя состояние внутриутробного плода.

1. А.с. №960626 СССР, МКИЗ G 09№ 23/28. Способ определения гексозаминогликансульфатов в сыворотке крови /М.Р.Штерн, О.П.Тимошенко, Ф.С.Леонтьева, Г.Ф.Клюева. – Заявка № 2998857/28-13; Заявл. 23.10.80; Опубл. 23.09.82, Бюл. №35.
2. Грищенко О.В., Лахно И.В. Оптимальное ведение беременных с фетоплацентарной недостаточностью // Проблеми медичної науки та освіти. – 2004. – №3. – С. 88–90.
3. Зупанець І.А., Туляков В.О. Стимулювання метаболізму глікозамінгліканів сполучної тканини в умовах дистрофії композицією глюкозаміну гідрохлоріду з парацетамолом //Медична хімія. – 2003. – Т.5., №4. – С.31–34.
4. Зупанець І.А., Туляков В.О., Осадченко С.М. Особливості механізму дії глюкозаміну на хрящ суглобів //Клінічна фармація. – 2001. – Т.5., №1. – С.14–17.
5. Лапса Ю.Ю., Слуцкий Л.И. Опыт контроля за результатами пункционной папаинотерапии межпозвонкового остеохондроза //Труды ІІІ Всесоюзного съезда ортопедов-травматологов. – М., 1975. – Ч.1. – С. 158–159.
6. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of preeclampsia // Gynecol. Obstet. Fertil. – 2001. – Vol. 29, N7–8. – P.518–522.
7. Bertrand C., St-Louis J. Reactivities to serotonin and histamine in umbilical and placental vessels during the third trimester after normotensive pregnancies and pregnancies complicated by preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. -1999 - Vol.180, N 3.1.- P.650-659.
8. Gallardo V., Cruz M.A., Miguel P. et al. Mechanisms of endothelin-1-induced contraction in isolated placental veins from normal full-term and preterm pregnancies //Gen Pharmacol. - 2000. – Vol. 34, N 5. – P.295-301.
9. Garcia-Huidobro D. N., Garcia-Huidobro M. T., Huidobro-Toro J. P. Vasomotion in human umbilical and placental veins: role of gap junctions and intracellular calcium reservoirs in their synchronous propagation // Placenta.- 2007.- Vol. 28, N 4. - P. 328-338.
10. Koech A., Ndungu B., Gichangi P. Structural changes in umbilical vessels in pregnancy induced hypertension // Placenta. - 2008.- Vol.29, N 2. - P. 210 - 214.
11. Link G., Clark K. E., Lang U. Umbilical blood flow during pregnancy: evidence for decreasing placental perfusion //Am J Obstet Gynecol. - 2007.- Vol.196, N 5. - P. 489-497.
12. Makikallio K., Vuolteenaho O., Jouppila P., Rasanen J. Association of severe placental insufficiency and systemic venous pressure rise in the fetus with increased neonatal cardiac troponin T levels //Am J Obstet Gynecol.- 2000.- Vol.183, N 3. - P. 726-731.
13. Nodwell A., Carmichael L., Ross M., Richardson B. Placental compared with umbilical cord blood to assess fetal blood gas and acid-base status // Obstet Gynecol. - 2005.- Vol.105, N 1. - P.129-138.
14. Resch B . Vasoactive effects of erythropoietin on human placental blood vessels in vitro// Am J Obstet Gynecol . - 2003. - Vol. 188, N 4 .- P. 993 – 996.
15. Sgambati E., Biagiotti R., Marini M., Brizzi E. Lectin histochemistry in the human placenta of pregnancies complicated by intrauterine growth retardation based on absent or reversed diastolic flow // Placenta. – 2002. – Vol. 23, N6. – P.503–515.