УДК 616.233-002-007.27+616.24-002.5+616.36-002

Іванова Л.М., Cидоренко Ю.В., Хапіліна В.Ф.
Луганський державний медичний університет

Вступ. На сучасному етапі часто зустрічається поєднання ХОЗЛ та туберкульоз легень (ТЛ) [14,17], що ускладнює діагностику обох захворювань та негативно впливає на подальший їх перебіг, причому в патогенетичному плані в таких хворих формується синдром взаємного обтяження [4]. При цьому значна увага водночас приділяється вивченню патології печінки при хронічних ураженнях системи дихання як неспецифічного так і туберкульозного ґенезу, внаслідок наявності спільних ланок патогенезу [3,8,10]. Вивчення основних механізмів розвитку сполученої патології органів дихання та печінки з метою подальшої корекції виявлених порушень можна вважати доцільним та перспективним напрямком науково-практичних досліджень.
ХОЗЛ характеризується порушеннями механіки дихання, основою яких є експіраторний стеноз повітряних шляхів [9,12]. Згідно з рекомендаціями провідних науковців дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) за допомогою спірометрії є обов’язковим для встановлення діагнозу ХОЗЛ, а також для оцінки ступеню тяжкості та темпів прогресування цього захворювання [9,17,18]. В наших попередніх роботах показано важливу роль порушення морфо-функціональних показників бронхо-альвеолярного секрету в патогенезі ХОЗЛ, сполученого з НАСГ, на тлі ТЛ та доведено ефективність комбінації флуімуцил-антибіотику, альфа-ліпону та екстракту ехінацеї пурпурової в корекції виявлених порушень [13]. Тому вважаємо доцільним вивчити впив даної комбінації препаратів на стан бронхіальної прохідності у пацієнтів зі сполученою патологією органів дихання та печінки.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами: робота виконується відповідно з основним планом науково-дослідних робіт луганського державного медичного університету і являє собою фрагмент теми “Вивчення ефективності імунокорегуючих та метаболічно активних препаратів при лікуванні ХОЗЛ, поєднаного з хронічною патологією гепатобіліарної системи, у хворих на туберкульоз легень” (№ держреєстрації 0109U0052765) та „Реабілітація хворих зі сполученою терапевтичною патологією” (№ держреєстрації 0106U0010837).
Метою дослідження було вивчення стану бронхіальної прохідності за даними спірографічного обстеження у хворих на ХОЗЛ, поєднаний з НАСГ на тлі ТЛ при застосуванні комбінації флуімуцил-антибіотику ІТ, альфа-ліпону та екстракту ехінацеї.
Матеріали і методи дослідження. Під нашим спостереженням в умовах протитуберкульозного стаціонару знаходилось 83 хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ на тлі ТЛ. Вік хворих, які знаходилися під наглядом, складав від 20 до 59 років, серед них було 59 (71,1%) чоловіків та 24 (28,9%) жінок. Діагноз ХОЗЛ та ступінь тяжкості його перебігу  виставлявся згідно з наказом МОЗ України на основі анамнестичних та рентгенологічних даних і результатів спірографії [12]. I стадія ХОБЛ реєструвалася у 22 пацієнтів (26,5%), II - у 53 (69,9%) і  ІІІ - у 8 (9,6)% обстежених хворих. Патологія печінки неалкогольного та невірусного генезу у вигляді НАСГ діагностувалася за допомогою клініко-лабораторного та інструментального (ультразвукове дослідження органів черевної порожнини) обстеження хворих. У всіх хворих, що знаходилися під спостереженням, визначали наявність в крові маркерів вірусів гепатитів В та С - НВsAg та НВеАg - радіоімунним методом, анти-НВс, анти-НВе на анти-НСV за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). З дослідження виключалися ті особи, в яких виявляли позитивні результати даних тестів, та крім цього, які зловживали алкогольними напоями, з приводу чого вони знаходилися на диспансерному обліку у лікаря-нарколога.
За даними комплексного клінічніко-мікробіологічного, рентгеноло¬гічного та інструментального дослідження у всіх пацієнтів встановлено діагноз вперше діагностованого ТЛ та віднесено до І категорії диспансерного спостереження [11]. Дослідження чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів проводили після отримання культури мікобактерій методом абсолютних концентрацій на середовищі Льовенштейна-Єнсена. Визначали стійкість виділених штамів МБТ до стрептоміцину, ізоніазиду, рифампіцину, етамбутолу, канаміцину. У 44,6 % обстежених нами хворих на ТЛ були виділені МБТ, стійкі до двох або більше протитуберкульозних препаратів (полі- та мультирезистентні).
Параметри функції зовнішнього дихання у обстежуваних хворих визначали на початку та наприкінці лікування за допомогою мікропроцесорного портативного спірографа СМП-21/01-„Р-Д” (НПП”Монитор”, Ростов-на-Дону, РФ). Досліджували як загальні параметри функції зовнішнього дихання, так й показники кривої “потік-об’єм”, за допомогою яких визначали рівень порушення бронхіальної прохідності та її ступінь шляхом співставлення отриманих показників з належними величинами [16].
Спірографічне обстеження проводили зранку, натще, до прийому хворими медикаментів. Окрім того, попередньо хворому відміняли прийом препаратів, які впливають на бронхіальну прохідність: бронхолітики (короткодіючі 2-агоністи відміняли за 6 годин до обстеження), довготривалі адреноміметичні засоби (за 12 год. до обстеження), пролонговані метилксантини (за 24 год. до обстеження), антигістамінні препарати (за 24 год., а пролонговані – за 72 год. до початку обстеження). Зворотність обструкції оцінювали за допомогою фармакологічних проб шляхом визначення бронхолітичної реакції на беродуал. Оцінку результатів проводили за показниками об’єм форсованого видиху за 1секунду (ОФВ1), життєва ємність легень (ЖЕЛ), форсована життєва ємність легень (ФЖЕЛ), пікова об’ємна швидкість видиху (ПОШвид), миттєва об’ємна швидкість видиху на рівні великих бронхів (МОШ25), миттєва об’ємна швидкість видиху на рівні середніх бронхів (МОШ50), миттєва об’ємна швидкість видиху на рівні дрібних бронхів (МОШ75), середня об’ємна швидкість руху повітря від великих до дрібних бронхів (СОШ25/75%). Якщо збільшення  ОФВ1 після інгаляції препаратів складало більше 12% та в абсолютному значенні - 200 мл, фармакологічна проба вважалась позитивною. При цьому І стадія (легкий ступінь) ХОЗЛ діагностувалась при ОФВ1 - 80% належних, ІІ стадія (помірний ступінь) при ОФВ1 50%, але <80% від належних, ІІІ стадія (тяжкий ступінь) при ОФВ1 <50% від належних [6,12].
Для вивчення впливу лікувального комплексу з включенням флуімуцил-антибіотику ІТ в комбінації з альфа-ліпоном та фітозасобом з ехінацеї пурпурової на динаміку показників бронхіальної прохідності, усіх хворих були поділено на 2 групи: основну, в якій пацієнти (42 особи) додатково отримували дану комбінацію препаратів, зіставлення, до складу якої входили хворі (41 особа), що лікувалися загальноприйнятими препаратами. Обидві групи були рандомізовані за віком, статтю пацієнтів, тяжкістю перебігу ХОЗЛ та НАСГ та клінічним формами туберкульозного процесу в легенях.
Пацієнти обох груп отримували в комплексі загальноприйнятого лікування сполученої патології бронхо-легеневої системи та печінки на тлі ТЛ в якості бронходілятаторів - комбівент або беродуал по 2 інгаліційні дози 3 рази на добу протягом 2-3 місяців, для лікування НАСГ використовували есенціале Н та препарати росторопши п'ятнистої - карсіл або силібор та стандартну хіміотерапію ТЛ згідно діючих наказів МОЗ України, що складалась із 4-5 препаратів (ізоніазид, стрептоміцин, рифампіцин, етамбутол і/або піразинамід) і продовжувалась до визначення антибіотикочутливості. Після цього хворим корегувалась хіміотерапія згідно профілю антибіотикорезистентності. Пацієнти основної групи додатково з отримували курс  внутрішньобронхеального введення препарату флуімуцил-антибіотик ІТ N 10 по 500 мг на добу. Внутрішньобронхеальне введення проводилося 3 рази на тиждень (в середньому протягом 1 місяця). Одночасно цим хворим призначали внутрішньо альфа-ліпон по 0,9 г (3 таблетки) одноразово вранці протягом 2-3 місяців та фітозасіб з ехінацеї пурпурової - 40% екстракт рідкий спиртовий (виробництва ВАТ "Лубнифарм") по 30 крапель 3 рази на добу протягом того ж періоду. Курс флуімуцил-антибіотику ІТ та фітозасобу з ехінацеї пурпурової за показанням повторювали.
Флуімуцил-антибіотик ІТ (тіамфенікол гліцинат ацетилцистеїнат) – це сучасний комбінований препарат, до складу якого входить N-ацетилцистеїн та тіамфенікол [15]. Ацетилцистеїн володіє вираженою муколітичною, антиоксидантною та детоксикаційною дією, посилює фагоцитарну активність мононуклеарів [17]. Тіамфенікол представляє собою антибіотик широкого спектру дії, до якого чутливі більшість патогенних мікроорганізмів дихальних шляхів, причому унікальність цього засобу полягає в тому, що це єдиний відомий антибіотик, який можна застосовувати внутрішньобронхеально. Муколітичні властивості ацетилцистеїну полегшують проникнення тіамфеніколу в нижні дихальні шляхи та внутрішньопросвітний слиз, що недоступно для антибіотиків, які вводяться іншим шляхом [15].
Альфа-ліпон містить у своєму складі в якості діючої речовини α-ліпоєву кислоту, яка синтезується в організмі й виступає як коензім в окислювальному декарбоксилюванні α-кетокислот у циклі Кребса [1]. Порушення обміну α-ліпоєвої кислоти в результаті інтоксикації чи накопичення деяких метаболітів (наприклад, кетонових тіл) приводить до порушення аеробного гліколізу. У ході окислювально-відновних реакцій обидві форми α-ліпоєвої кислоти (окисна й відновна) перехоплюють гідроксильні й пероксильні радикали, хлорноватисту кислоту, зв’язують йони заліза й міді. α-Ліпоєва кислота приймає участь у регуляції вуглеводного й ліпідного обмінів (сприяє зниженню вмісту глюкози в крові й накопиченню глікогену в печінці, впливає на обмін холестерину), покращує функцію печінки (гепатопротекторна, антиоксидантна й дезінтоксикаційна дія). При введенні α-ліпоєвої кислоти як лікувального засобу вона здібна поновлювати інші антиоксиданти [7]. Альфа-ліпон випускається ВАТ «Київський вітамінний завод», затверджений Наказом МОЗ України № 499 від 20.07.06 р. в якості лікарського препарату, зареєстрований в Україні та дозволений до клінічного застосування (реєстраційне посвідчення № UA/4766/01/01).
Екстракт ехінацеї пурпурової володіє імуномодулюючими, антиоксидантними та гепатопротекторними влатстивостями, що сприяє прискоренню про¬це¬сів ре¬па¬ративної регенерації пошкоджених тканин бронхолегеневої системи та водночас печінки [3]. Цей засіб випускається ВАТ «Лубнифарм», затверджений Наказом МОЗ України №485 від 21.08.08 р. в якості лікарського препарату, зареєстрований в Україні та дозволений до клінічного застосування (реєстраційне посвідчення № UA/6079/02/01).
Статистичну обробку одержаних результатів досліджень здійснювали на персональному комп'ютері AMD Athlon 3600+ за допомогою дисперсійного аналізу з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Excel Stadia 6.1 / prof і Statistica, при цьому враховували основні принципи використання статистичних методів у клінічних дослідженнях [5].
Отримані результати та їх обговорення
Клінічна картина ХОЗЛ, сполученого з НАСГ, на тлі ТЛ характеризувалася наявністю чітко виражених інтоксикаційного та астено-невротичного синдромів. При цьому, практично всі обстежені пацієнти мали скарги з боку бронхо-легеневої системи: кашель з виділенням слизового або слизово-гнійного харкотиння, рідко - сухий, задишка змішаного експіраторно-інспіратоного характеру, іноді неінтенсивний постійний біль у міжлопатковій ділянці та/або латеральних відділах грудної клітки. Зі скарг, що мали безпосереднє відношення до патології печінки мали місце помірна тяжкість у правому підребер'ї, іноді гіркота у роті. У всіх хворих мала місце помірно виражена гепатомегалія, у переважної більшості випадків визначалась чутливість або помірна болючість печінкового краю при пальпації.
При біохімічному дослідженні до початку лікування у обстежених пацієнтів мало місце вірогідне підвищення вмісту загального білірубіну у крові за рахунок фракції прямого (зв'язаного) білірубіну. В сироватці крові хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, на тлі ТЛ було виявлено підвищення активності сироваткових амінотрансфераз - АлАТ  та АсАТ, показника тимолової проби, у частини пацієнтів також екскреторних ферментів - ГГТП та ЛФ. У переважної більшості осіб, що знаходилися під спостереженням, був підвищений вміст у крові "анаеробних" фракцій ЛДГ4+5 на тлі помірного підвищення загальної активності ЛДГ (КФ 1.1.1.27).
Спірографічне обстеження хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, на тлі ТЛ до початку лікування виявило суттєві порушення функції дихання за змішаним варіантом. Так, у обстежених пацієнтів констатовано зниження показників ЖЄЛ до 64,7±2,1 % в основній групі та 65,2±1,9 % – в групі зіставлення та ФЖЄЛ до 65,4±1,8% та 66,7±2,2% відповідно по групах, що свідчить про наявність рестриктивної складової в дихальній дисфункції у хворих з коморбідною патологією органів дихання та печінки.

 Водночас у пацієнтів основної групи до початку лікування середнє значення ОФВ1 складало 52,5±2,0 %, і в групі зіставлення - 54,1±1,7 % від належного. Також констатовано зниження інших показників бронхіальної прохідності, зокрема, найбільших змін зазнав показник МОШ75 %, який був знижений в середньому в 2,7 рази в основній групі (Р<0,01) та в 2,6 рази – в групі зіставлення (Р<0,01), складаючи 32,7±1,2 % та 33,1±1,1% відповідно по групах (рис.1). Виявлені зміни ми пояснювали розповсюдженим набряком слизової оболонки бронхів, скупченням слизового чи слизово-гнійного мокротиння в дистальних відділах бронхів.