|
|
|
Динаміка функціональних і морфологічних показників. Поліоксидоній та альфа-токоферол. |
|
|
|
8.07.2009 15:45 |
Рачкаускас Г.С., Фролов В.М., Кутько И.И., Пересадин Н.А. Динамика функ-циональных и морфологических показателей микрогемоциркуляции у больных парано-идной шизофренией с терапевтической резистентностью при применении полиоксидония и альфа-токоферола // Україн¬ський мор¬фо¬ло¬гічний альманах. – 2009. – Т. 7, № 2. – С.
Изучено влияние комбинации современного иммуноактивного препарата полиок-сидония (ПО) и витаминного средства альфа-токоферола (витамина Е) на динамику функ-циональных и морфологических показателей микрогемоциркуляции у больных парано-идной шизофренией (ПШ) с терапевтической резистентностью (ТР) к нейролептикам. У больных, получавших ПО и альфа-токоферол, отмечено повышение числа функциони-рующих капилляров и снижение конъюнктивальных индексов, что свидетельсвует о по-ложительном влиянии данной комбинации препаратов на состояние микрогемоциркуля-ции. Полученные данные позволяют считать патогенетически обоснованным включение ПО и альфа-токоферола в программу лечения больных ПШ с ТР к нейролептикам.
Ключевые слова: параноидная шизофрения, терапевтическая резистентность, микрогемоциркуляция, полиоксидоний, альфа-токоферол.
УДК 616.895.4-092:612.017.1.018
Рачкаускас Г.C., Фролов В.М., Кутько І.І., Пересадін М.О.
Інститут неврології, психіатрії і наркології АМН України (Харків)
Луганський державний медичний університет
Луганський інститут праці і соціальних технологій
Рачкаускас Г.С., Фролов В.М., Кутько І.І., Пересадін М.О. Динаміка функціо-нальних і морфологічних показників мікрогемоциркуляції у хворих на параноїдну шизо-френію з терапевтичною резистентністю при застосуванні поліоксидонію та альфа-токоферолу // Український морфологічний альманах. – 2009. – Т. 7, № 2. – С.
Вступ. Проблема терапевтичної резистентності (ТР) до психотропних препаратів в теперішній час є одна з важливіших в клінічній психіатрії. Від 30 до 60% хворих на параноїдну шизофренію (ПШ) серед пацієнтів, госпіта-лізованих до психоневрологічних стаціонарів, мають ту чи іншу ступень ТР до нейролептиків, що заставляє суттєво підвищувати дозування та тривалість введення психотропних препаратів, значно затримує досягнення клінічної ремісії та підвищує період перебування хворих на стаціонарному лікуванні [8,15].
За узагальненими даними, показники захворюваності шизофренією в світі коливаються в досить широких межах – від 1,9 до 10 на 1000 населення. Американські дослідники D. A. Regier і J. D. Burke в 1989 р. вказували поши-реність шизофренії в США – 7 на 1000 населення (тобто 0,7%). Докладніший аналіз поширеності шизофренії приводили М. Като і G. S. Norquist (1989). За даними авторів, 50 досліджень, що проводилися з 1931 по 1938 р. в різних країнах, дозволили встановити коливання відповідних показників від 0,6 до 7,1 (по показнику point prevalence) і від 0,9 до 11 (по показнику lifetime prevalence) на 1000 населення. Найбільші показники виявлені в Канаді - 11 (у популяції корінних американців), а найбільш низькі в Гані – 0,6 [1].
Спеціальне дослідження «Epidemiological catchment area», виконане під керівництвом Національного інституту психічного здоров'я США в 1980-1984 рр., дозволило встановити поширеність шизофренії по показнику lifetime prevalence в межах 0,6-1,9 на 1000 населення [18].
Етіологія, патогенез шизофренії недостатньо вивчені, у зв'язку з чим доцільним є подальше вивчення біохімічного і імунологічного фону, на яко-му розвивається основна клінічна картина патології [17]. Важливу роль також грають конституціонально-генетичні чинники, а також стать і вік хворих.
Протягом тривалого часу нами вивчається проблема ТР до нейролепти-ків при ПШ, що включає в себе дослідження імунологічного та біохімічного гомеостазу та можливого впливу на нього різних імуно- та метаболічноакти-вних препаратів [4,5,12]. Тому, розробляючи терапевтичну програму подо-лання ТР у хворих ПШ, нас зацікавила можливість застосування комбінації сучасного імуномодулятору поліоксидонію (ПО) та вітамінного препарату альфа-токоферолу (вітаміну Е).
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами: робота здійснювалася відповідно основному плану НДР Інституту неврології, психі-атрії і наркології АМН України та Луганського державного медичного уні-верситету і представляє собою фрагмент теми: "Імуно-метаболічні аспекти патогенезу шизофренії та розробка раціональних способів лікування і реабі-літації з даною патологією" (№ держреєстрації 0102U003363).
Метою дослідження було вивчення динаміки функціональних і морфо-логічних показників мікрогемоциркуляції у хворих на параноїдну шизофре-нію з терапевтичною резистентністю при застосуванні ПО та альфа-токоферолу.
Матеріали та методи дослідження. Нами було обстежено 73 хворих (45 чоловіків та 27 жінок) з терапевтично резистентною шизофренією. Симп-томатика, що наголошувалася у пацієнтів відповідала діагностичним крите-ріям МКХ-10 для шизофренії з резистентністю до стандартних нейролепти-кам (за критерій резистентності вважалася відсутність терапевтичного ефекту при прийомі не менше двох стандартних нейролептиків, що відносяться до різних хімічних груп, в терапевтично адекватних дозах; тривалість прийому кожного з двох препаратів, що застосовувалися до цього, складала не менше 6 тижнів) [10].
Для досліджень були вибрані хворі, страждаючі параноїдною формою шизофренії, що згідно вітчизняним класифікаціям відповідало галюцинатор-ному і маревному варіантам безперервно перебігаючій шизофренії і шубооб-разній шизофренії. У хворих з нападоподібно-прогредієнтним варіантом за-хворювання простежувалися, в основному, 2 типи перебігу хвороби, а саме: середньопрогридієнтний і несприятливий варіант шубообразного типу течії, що клінічно наближається до безперервно перебігаючього. Термін захворю-вання у хворих параноїдною формою шизофренії склав від 12 до 15 років (пі-сля постановки клінічного діагнозу), при цьому середня частота госпіталіза-цій у цих хворих впродовж захворювання складала від 2 до 5 в рік, з тривалі-стю одного стаціонування не менше, чим 1,5 місяці. Усі хворі були розподі-лені на дві групи – основну (37 хворих) та зіставлення (36 пацієнти). Хворі обох груп отримували загальноприйняте лікування, та додатково пацієнти основної – комбінацію поліоксидонію та альфа-токоферолу (вітаміну Е).
ПО – новий імуномодулюючий препарат, одержаний синтетичним шляхом, є сополімером N-окси-1,4-етилен-піперазина і (N-карбоксиетил) -1,4-етиленпіперазіній броміду з молекулярною масою 100 КД, та являє собою ліофілізовану пористу масу з жовтуватим відтінком, добре розчинну у воді, ізотонічному розчині натрію хлориду, новокаїні [3]. Основна фармакологічна дія ПО полягає в активації процесів фагоцитозу і стимуляції природних кіле-рів, посиленні процесів антітілоутворення і продукції цитокінів. Поряд з іму-номодулюючою дією, ПО володіє вираженою детоксикаційною активністю, яка визначається структурою і високомолекулярною природою препарату. ПО підвищує стійкість мембран клітин до цитотоксичної дії лікарських пре-паратів і хімічних речовин, знижує їх токсичність. Препарат добре перено-ситься хворими, не володіє місцевоподразнюючою дією, не надає побічних ефектів, не володіє мітогенною, поліклональною активністю, антигенними властивостями, не надає алергізуючої, мутагенної, тератогенної і канцеро-генної дії [11]. ПО дозволений до клінічного використання в Україні Наказом МОЗ України № 674 від 12.10.2006 р. (реєстраційне посвідчення № Р.12.01/04023).
Альфа-токоферол (вітамін Е) – жиророзчинний вітамін, який має висо-ку антиоксидантну і радіопротекторну дію, покращує споживання тканинами кисню, виявляє ангіопротекторну дію, впливаючи на тонус і проникність су-дин. Імуномоделюючий ефект вітаміну Е зумовлений стимуляцією Т-клітинного та гуморального імунітету [13]. Цей препарат випускається у виді капсул, кожна з яких містить α-токоферолу ацетату (вітаміну Е) (у перераху-нку на 100 %) 0,1 г [2]. Вітамін Е випускається ВАТ «Київський вітамінний завод», затверджений Наказом МОЗ України № 140 від 17.03.2004 р. в якості лікарського препарату, зареєстрований в Україні та дозволений до клінічного застосування (реєстраційне посвідчення № UA/0717/01/02).
Для реалізації мети дослідження у всіх обстежених хворих вивчали стан мікрогемодинаміки. При цьому в якості основного методу вивчення мі-крогемоциркуляції здійснювали біомікроскопію бульбарної кон’юнктиви (ББК) [9] за допомогою фотощілинної лампи ЩЛ-2М виробництва ЗОМЗ (РФ). Додатково використовували також метод морфометрії капілярів нігтьо-вого ложа (капіляроскопії) з використанням капіляроскопу М-60 А. При про-веденні ББК аналізували хід і калібр мікросудин, наявність судинних клу-бочків та аневризм, підраховували артеріоло-венулярний коефіцієнт (АВК), оцінювали функціонування артеріоло-венулярних анастомозів (АВА), число діючих капілярів, швидкість і характер кровотоку в МЦР, стан позасудинних зон. При капіляроскопії враховувалася форма капілярних петель, їхнє число в полі зору, стан фону, характер кровотоку і видимість мікросудин [14]. При аналізі вираженості морфологічних зсувів з боку мікрогемодинаміки розра-ховувалися кон’юнктивальні індекси (КІ): судинних (КІ1), внутрішньосудин-них (КІ2) та позасудинних (периваскулярних) (КІ3) порушень, а також загаль-ний кон’юнктиваль¬ний індекс (КІзаг.) за формулою: КІзаг.= КІ1+КІ2+КІ3 [16].
Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали на персональному комп’ютері Intel Pentium III 800 за допомогою одно- і бага¬тофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof та Statistica), при цьому враховували основні принципи використання статистичних методів у клінічних дослі-дженнях [6,7].
Результати дослідження та їх обговорення. При проведенні ББК встановлено, що в періоді загострення захворювання відмічалися чітко вира-жені порушення з боку мікрогемодинаміки, які характеризувались спазмом артеріол, звивистостю і нерівномірностю калібру венул і капілярів, зменшен-ням кількості функціонуючих капілярів з утворенням внаслідок цього авас-кулярних зон, нерідко появою сітчастої структури мікросудин, що є ознакою функціонуючих АВА [14], зменшенням АВК до 1:4 - 1:5; уповільненням кро-вотоку; виникненням сладж-синдрому І-ІІ ступеня у венулах і капілярах у ви-гляді гранулярно-зернистого кровотоку; наявність периваскулярного набряку та мікрогеморагій та пігментних плям бурого кольору у позасудинних ділян-ках. У низці мікросудин, частіше артеріол відмічалися мікроаневризми.
При вивченні КІ було встановлено, що до початку проведення медич-ної реабілітації усі вони були вірогідно вище норми, причому кратність збі-льшення КІ в основній групі та групі зіставлення стосовно норми були прак-тично однаковими (табл.1).
Таблиця 1. Показники мікрогемоциркуляції у хворих на ПШ з ТР до нейро-лептиків до початку лікування (М ± m)
КІ Норма Основна група
(n=37) Група зіставлення (n=36) Р
КІзаг. 3,5 ± 0,2 12,8±0,5*** 12,55±0,35*** >0,05
КІ1 2,2 ± 0,14 7,7±0,22*** 7,65±0,24*** >0,05
КІ2 1,2 ± 0,18 3,45±0,1** 3,34±0,12** >0,05
КІ3 0,1±0,01 1,65±0,04*** 1,56±0,06*** >0,05
Примітка: в табл. 1 та 2: вірогідність різниці відносно норми * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; стовпчик Р – вірогідність різниці між показниками основної групи та групи зіставлення.
Дійсно, при аналізі даних, наведених у таблиці 1 видно, що КІ1, який відображає вираженість судинних порушень, був збільшений в основній гру-пі в середньому в 3,5 рази (Р<0,01) та в групі зіставлення в 3,48 разів (Р<0,01). КІ2, що відтілює ступень внутрішньосудинних порушень мікроге-моциркуляції, був підвищений у хворих основної групи в середньому в 2,88 рази стосовно норми (Р<0,01) та в групі зіставлення в 2,78 разів (Р<0,01). По-казник КІ3, який характеризує стан параваскулярних зон системи мікрогемо-циркуляції, в цей період дослідження був підвищений в основній групі в се-редньому в 16,5 рази (Р<0,001) та в групі зіставлення в 15,6 рази (Р<0,001). При цьому загальний кон’юнк¬тивальний індекс (КІзаг.), що показує ступінь кількісних змін мікроциркуляції, в основній групі був підвищений в серед-ньому в 3,66 рази (Р<0,001) стосовно норми та в групі зіставлення в - 3,59 рази перевищував відповідний показник норми (Р<0,001) (рис. 1).
Рисунок 1. Показники мікрогемодинаміки у хворих на ПШ з ТР до нейролептиків до початку лікування.
Таким чином, отримані дані свідчать, що у обстежених хворих на ПШ з ТР до нейролептиків до початку проведення лікування мали місце суттєві по-рушення з боку мікрогемодинаміки, які охоплювали усі відділи МЦР: судин-ний, внутрішньосудинний та позасудинний. В цілому це характеризує стан мікрогемоциркуляції як суттєво порушений, внаслідок чого може відмічатися значне зменшення мікроперфузії органів та тканин [16]. Дані, отримані нами при проведенні ББК, підтверджуються також результатами морфометрії ка-пілярів ногтьового ложа, при якій виявлено блідість і каламутність фону, зниження числа функціонуючих капілярних петель у полі зору, відмічалося порушення форми капілярів, мало місце зниження швидкості кровотоку, на-віть до його зупинки у низці мікросудин. Це, безумовно, негативно впливає на функціональний стан печінки та сприяє порушенням метаболічних проце-сів, в тому числі енергетичного метаболізму, у зв’язку з чим страждає енер-гозабезпеченість клітинних систем організму обстежених хворих [].
При повторному проведенні ББК у динаміці було встановлено, що в ході лікування в основній групі хворих, які отримували ПО та альфа-токоферол, мала місце чітко виражена тенденція до нормалізації показників МЦР, в тому числі зниження АВК, зникнення аваскулярних зон і сітчастої структури судин, прискорення кровотоку і зникнення стазу крові, ліквідації сладж-синдрому в артеріолах і капілярах і периваскулярного набряку. У цих хворих поступово розсмоктувалися мікрогеморагії, та в цілому покражувався стан мікрогемоциркуляції, про що свідчить підрахунок КІ (табл. 2).
Таблиця 2. Показники мікрогемоциркуляції у хворих на ПШ з ТР до нейро-лептиків, після завершення лікування (М±m)
КІ Норма Основна група
(n=37) Група зіставлення (n=36) Р
КІзаг. 3,5 ± 0,2 3,75 ± 0,25 6,3 ± 0,3** <0,05
КІ1 2,2 ± 0,14 2,3 ± 0,15 3,6 ± 0,18* <0,05
КІ2 1,2 ± 0,18 1,3 ± 0,1 2,4 ± 0,1* <0,05
КІ3 0,1±0,01 0,15 ± 0,02 0,3 ± 0,02** <0,05
Дійсно, при аналізі даних, які наведені у таблиці 2, видно, що в основ-ній групі хворих усі вивчені КІ знизилися до верхньої межі норми (Р>0,05). Це свідчить про суттєве покращення стану мікрогемоциркуляції у лікування з включенням до комплексу лікування ПО та альфа-токоферолу (вітаміну Е). У хворих групи зіставлення, які отримували лише загальноприйняті препарати, відмічалось збереження більш виражених зсувів з боку показників МЦР, що віддображає збереження підвищення у цих пацієнтів показників КІ. Так, КІ1, який характеризує судинні порушення, в цей період обстеження у хворих групи зіставлення був підвищений в середньому в 1,64 рази стосовно норми (Р<0,05) та в 1,57 рази вище відповідного індексу у пацієнтів основної групи (Р<0,05). Кратність збільшення КІ2, що характеризує вираженість внутріш-ньосудиннних порушень, у хворих групи зіставлення в цей період обстежен-ня стосовно норми складала 2 рази (Р<0,05) та відносно відповідного показ-ника у основній групі - 1,85 рази (Р<0,05). Показник КІ3, який відображає вираженість позасудинних розладів, у групі зіставлення був збільшенний в цей період обстеження в середньому в 3 рази відносно норми (Р<0,01) та в 2 рази – відносно відповідного показника у хворих основної групи (Р<0,05). Ін-тегральний показник КІзаг, у хворих групи зіставлення на момент завершення лікування був підвищений в середньому в 1,8 рази (Р<0,01) відносно норми та в 1,68 рази більше відповідного показника у пацієнтів основної групи (Р<0,05) (рис. 2).
Рисунок 2. Показники мікрогемодинаміки у хворих на ПШз ТР до ней-ролептиків після проведеного лікування.
Аналогічні дані отримані також при морфометрії капілярів ногтьвого ложа. У пацієнтів з основної групи під час лікування поступово зникали блі-дість і каламутність фону, підвищувалася кількість функціонуючих капіляр-них петель у полі зору і покращувалась їх видимість, нормалізувалася форма капілярів і їх калібр, суттєво прискорювався кровоток. У той же час у хворих групи зіставлення в цей період дослідження зберігалися виражені зміни капі-ляроскопічної картини, які характеризувалися збереженістю каламутності фону та зменшенням кількості функціонуючих капілярів, їх деформацією та сповільненням кровотоку. Дійсно, у більшості хворих групи зіставлення при капіляроскопії спостерігалися блідість і каламутність фону, зменшення числа функціонуючих петель у полі зору (5-6 петель на 1 мм лінійної шкали окуля-ра капіляроскопа) і зниження їх видимості, поліморфність капілярів і звивис-тість одиничних капілярних петель, розширення венозної бранші і звуження артеріальної, уповільнення і зернистість кровотоку, іноді відмічався маятни-коподібний кровотік у мікросудинах.
Таким чином, на момент завершення лікування у пацієнтів основної групи (які отримували ПО та альфа-токоферол (вітамін Е)) відмічалась чітко виражена позитивна динаміка, а в більшості випадків навіть практично повна нормалізація стану мікрогемоциркуляції, що характеризується покращенням показників МЦР. У періоді диспансерного спостереження у пацієнтів основної групи мікроциркуляторні показники наближалися до нормальних значень. У хворих групи зіставлення залишались суттєві зсуви морфологічних та функціональних показників мікрогемоциркуляції, що свідчило про незавершеність патологічного процесу в організмі та наявність порушень з боку МЦР.
Отже, у хворих на ПШ з ТР до нейролептиків встановлені чітко вира-жені порушення мікрогемоциркуляції. В результаті проведення лікування хворих основної групи, які отримували ПО та альфа-токоферол (вітамін Е), мала місце наявність чітко вираженої тенденції до нормалізації функціональ-них та морфологічних показників мікрогемоциркуляції, в тому числі ліквіда-ція аваскулярних зон і сітчастої структури судин, прискорення кровотоку, зникнення сладж-синдрому в артеріолах і капілярах, зменшення периваску-лярного набряку, поряд з цим також розсмоктувалися мікрогеморагії. У групі зіставлення також мала місце позитивна динаміка вивчених показників, од-нак суттєво менш виражена, тому не відмічено повної ліквідації порушень з боку МЦР, що свідчить про збереження хронічного запального процесу в пе-чінці та потребує проведення подальших заходів до медичної реабілітації хворих.
Таким чином, отримані дані свідчать про позитивний вплив комбінації ПО та альфа-токофеолу (вітаміну Е) на стан мікрогемоциркуляції у хворих на ПШ з ТР до нейролептиків. Використання даної комбінації препаратів сприяє відновленню морфологічних та функціональних показників МЦР та покращенню загального стану мікрогемодинаміки.
Виходячи з отриманих нами даних, можна вважати патогенетично об-грунтованим та клінічно перспективним включення комбінації сучасного імуноактивного препарату ПО та вітамінного засобу альфа-токоферолу (ві-таміну Е) до програми лікування хворих на ПШ з ТР до нейролептиків.
Висновки:
1. При ПШ з ТР до нейролептиків у обстежених хворих виявлені чітко вира-жені морфологічні та функціональні розлади мікрогемоциркуляції у вигляді генералізованого спазму артеріол, звивистості та нерівномірності калібру ве-нул і капілярів, зменшення числа функціонуючих капілярів з утворенням ава-скулярних зон, наявності сітчастої структури мікросудин, що вважається ознакою функціонуючих артеріоло-венуляр¬них анастомозів, зменшення ар-теріоло-венулярного коефіцієнту до 1:4 - 1:5; уповільнення кровотоку у мік-росудинах, розвиток сладж-синдрому І-ІІ ступеня у венулах і капілярах. При морфометрії капілярів ногтьового ложа (капіляроскопії) виявлено блідість і каламутність фону, зниження числа функціонуючих капілярних петель у полі зору, порушення форми капілярів, зниження в них швидкості кровотоку, на-віть до його зупинки у низці мікросудин.
2. Включення сучасного імуноактивного препарату ПО та вітамінного засо-бу альфа-токоферолу (вітаміну Е) до програми лікування хворих на ПШ з ТР до нейролептиків сприяє покращенню стану мікрогемоциркуляції, ліквідації морфологічних та функціональних порушень з боку МЦР. Так, в основній групі хворих, які отримували ПО та альфа-токоферол (вітамін Е) усі вивчені кількісні показники стану мікрогемодинаміки (КІ) після завершення основно-го курсу лікування знизилися до верхньої межі норми, що свідчить про сут-тєве покращення стану мікрогемоциркуляції у обстежених хворих.
3. При використанні лише загальноприйнятих засобів лікування у пацієнтів групи зіставлення також мала місце позитивна динаміка вивчених показників мікрогемоциркуляції, однак суттєво менш виражена, тому не було відмічено повної ліквідації порушень з боку МЦР.
4. Виходячи з цього, можна вважати патогенетично обгрунтованим вклю-чення до комплексу лікування комбінації ПО та альфа-токоферолу (вітаміну Е) та рекомендувати їхнє використання при створенні програми лікування хворих на ПШ з ТР до нейролептиків.
ЛІТЕРАТУРА:
1. Беляков А.В. Клиника и лечение состояний, резистентных к терапии, у больных параноидной шизофренией: автореф.дис. на здобуття наук.ступеня канд.мед.наук : спец. 14.01.16 «Психіатрія» / А.В.Беляков. – М., 1985. – 18 с.
2. Вітамін Е: інструкція для клінічного застосування препарату / За-тверджена 17.03.2004 р. Наказом МОЗ України № 140.
3. Кузнецова Л.В. Полиоксидоний – иммуномодулирующий препарат нового поколения / Л.В. Кузнецова, В.М. Фролов, Е.В. Высочин // Українсь-кий медичний альманах. – 2007. – Т. 10, № 2. – С. 195 – 201.
4. Кутько И.И. Антиоксиданты в лечении шизофрении (коррекция про-цессов перекисного окисления липидов) / И.И. Кутько, В.М. Фролов, Г.С. Рачкаускас // Журнал неврологии и психиатрии. – 1996. – № 6. – С. 32-34.
5. Кутько И.И. Иммунные нарушения при резистентных формах шизоф-рении и их коррекция / И.И. Кутько, В.М. Фролов, Г.С. Рачкаускас // Імунологія та алергологія. – 2005. – № 3. – С. 92-93.
6. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических иссле-дованиях с использованием Ecxel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. – Киев: Морион, 2000. – 320 с.
7. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. – Киев: Морион, 2002. – 160 с.
8. Морозова М.А. Относительная лекарственная резистентность как след-ствие ошибочного подхода к лечению больного / М.А. Морозова // Журнал неврологии и психиатрии. – 2000. – № 12. – С. 68-71.
9. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови: общие закономерности регулирования и нарушений / Г.И. Мчедлишвили. - Л.: Наука, 1989. – 295 с.
10. Недува А.А. Типология резистентных к терапии состояний у больных шизофренией / А.А. Недува // Журнал неврологии и психиатрии. – 1986. – № 3. – С. 424-428.
11. Поліоксидоній: інструкція для клінічного застосування препарату / Затверджена 10.11.2006 р. Наказом МОЗ України № 743.
12. Рачкаускас Г.С. Параноїдна шизофренія. Клініко-патогенетична хара-ктеристика та лікування на сучасному етапі / Г.С. Рачкаускас. – Харків; Лу-ганськ: Елтон, 2004. – 432с.
13. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, О.А. Громова. – М.: Алев-В, 2003. - 648 с.
14. Селезнев С.А. Клинические аспекты микрогемоциркуляции / С.А. Се-лезнев, Т.И. Назаренко, В.С. Зайцев. – Л.: Медицина, 1985. – 208 с.
15. Тиганов А.С. Современное состояние учения о шизофрении / А.С. Ти-ганов // Рос. медицинский вестник. – 2001. – Т. 6, №1. – С. 41-45.
16. Чер¬нух А.М. Мик¬ро¬цир¬ку¬ля¬ция / А.М. Чер¬нух, П.Н. Алек¬сан¬д¬ров, О.В. Алек¬се¬ев. - М.: Ме¬ди¬ци¬на, 1984. - 432 c.
17. Sharma T. Cognition in schizophrenia. Impairments, importance, and treatment strategies / T. Sharma, Ph. Harvey // University Press, Oxford. 2000. – 263 р.
18. The ICD-10 classification of Mental and Behavioural Disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines / WHO: World Health Organization, Ge-neva, 1992. – 86 p.
|
|
Оновлено ( 14.09.2009 15:03 )
|
|
|
|
|
|
